Protein-Losing Enteropathy

Chapter Information

Definitie, Etiologie, PathogeneseTop

Protein-losing enteropathie is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door overmatig verlies van plasma-eiwitten uit het maag-darmkanaal (GI), wat leidt tot hypoproteïnemie. Eiwitverlies kan optreden door afwijkingen in het lymfestelsel met als gevolg verlies van eiwitrijke lymfe of door mucosale beschadiging (met of zonder ulceratie). Het gaat meestal om eiwitten met een lange halfwaardetijd, zoals albumine of immunoglobulinen.

Etiologie:

1) Verlies van eiwitten met lymfe:

a) Primaire intestinale lymfangiëctasie: gekenmerkt door verwijding van lymfevaten in het maag-darmkanaal als gevolg van een aangeboren obstructie van lymfevaten. Dit leidt tot een systeem met hoge druk en lekkage van eiwitrijke lymfe, waardoor hypoproteïnemie, lymfopenie en oedeem ontstaan. De meeste patiënten komen voor de leeftijd van 3 jaar.

b) Secundaire lymfevatverwijding (verminderde lymfeafvoer): Cardiovasculaire aandoeningen (rechter ventrikel falen, constrictieve pericarditis, lange termijn complicaties van Fontan procedure ), lymfatische dysfunctie (bijv. kanker, tuberculose, sarcoïdose, radiotherapie en chemotherapie), cirrose, leverveno-occlusieve ziekte of leverveneuze trombose, chronische pancreatitis met vorming van pseudocysten, ziekte van Crohn, ziekte van Whipple, intestinale lymfatische fistels, aangeboren lymfatische misvormingen, arsenicumvergiftiging, retroperitoneale fibrose.

2) Slijmvlies erosies en ulceraties: Inflammatoire darmziekten, tumoren (maagkanker, lymfomen, Kaposi-sarcoom, zware ketenziekten), pseudomembraneuze colitis, multipele maagzweren of maagslijmvlieserosies, enteropathie geïnduceerd door niet-steroïdale ontstekingsremmers of chemotherapie, ulceratieve jejunoileïtis, graft-versus-hostziekte.

3) Verhoogde mucosale permeabiliteit: Coeliakie en tropische sprue, ziekte van Ménétrier, lymfocytaire gastritis, Helicobacter pylori gastritis, amyloïdose, gemeenschappelijke variabele immunodeficiëntie-geassocieerde gastro-enteropathie, infecties (bacteriële overgroei van de dunne darm, complicatie van acute virale gastro-enteritis, parasitaire infecties, ziekte van Whipple), systemische bindweefselziekten (systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, gemengde bindweefselziekte), hypertrofische hypersecretoire gastropathie, allergische gastro-enteropathie, eosinofiele gastro-enteritis, collagene colitis.

Eiwitten die via het maag-darmkanaal verloren gaan, worden gewoonlijk verteerd (met uitzondering van alfa-1-antitrypsine, dat dus als diagnostische marker wordt gebruikt). Bij patiënten met lymfatische stase gaan ook lymfocyten en immunoglobulinen verloren (hoewel dit gewoonlijk niet tot klinisch zichtbare immunodeficiëntie leidt) en er ontstaat malabsorptie van triglyceriden met lange ketens en vetoplosbare vitaminen.

Klinische kenmerkenTop

Klinische verschijnselen zijn divers en hangen grotendeels af van de onderliggende aandoening. De meest voorkomende verschijnselen zijn chronische diarree (vaak met steatorroe), misselijkheid, braken, oedeem (putjes, symmetrisch, vooral in de onderste ledematen), soms lymfoedeem op verschillende plaatsen, ascites, minder vaak pleurale of pericardiale effusie (de vloeistof kan melkachtig zijn door de lymfe-inhoud), ondervoeding, cachexie in gevorderde gevallen, symptomen van vitamine A- en D-tekort.

DiagnoseTop

Diagnostische Tests

1. Laboratoriumonderzoek: Hypoalbuminemie; lage niveaus van immunoglobulinen (IgG, IgA, IgM), fibrinogeen, transferrine, en ceruloplasmine; soms lymfopenie, hypocholesterolemie, anemie, en hypocalcemie.

2. Fecale alpha1-antitrypsine excretie is verhoogd. Alpha1-antitrypsine wordt geproduceerd in de lever en ondergaat geen secretie, absorptie of vertering; het wordt dus alleen intact in de ontlasting aangetroffen als er verlies is uit het maagdarmkanaal. De alfa-1-antitrypsineklaring wordt gemeten door 24 uur per dag alfa1-antitrypsinespiegels in ontlasting en serum te verzamelen. Een vals-negatief resultaat kan optreden bij aandoeningen die gepaard gaan met een hypersecretie van zoutzuur (aangezien alfa1-antitrypsine proteolyse ondergaat bij een pH <3,5); in dergelijke gevallen moet 3 dagen voor de test een protonpompremmer worden toegediend.Bewijsmateriaal 1Zwakke aanbeveling (de voordelen wegen waarschijnlijk zwaarder dan de nadelen, maar de balans is nipt of onzeker; voor sommige patiënten kan een andere handelwijze beter zijn). Lage kwaliteit van bewijs (weinig vertrouwen dat we de werkelijke effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd omdat het bewijs alleen gebaseerd is op een case report. Takeda H, Nishise S, Furukawa M, Nagashima R, Shinzawa H, Takahashi T. Fecale klaring van alpha1-antitrypsine met lansoprazol kan eiwit-verliezende gastropathie opsporen. Dig Dis Sci. 1999 Nov;44(11):2313-8. PubMed PMID: 10573380. Intestinale bloeding kan de alfa1-antitrypsineklaring verhogen.

3. Intestinale scintigrafie en magnetische resonantie beeldvorming (MRI) kunnen aanvullende informatie geven en het verlies van radioactief gelabeld materiaal in sommige situaties documenteren (bijv. primaire protein-losing enteropathie bij kinderen met intestinale lymfangiëctasie), hoewel het bewijs anekdotisch is en het klinische nut van deze tests niet duidelijk is.Bewijsmateriaal 2Zwakke aanbeveling (voordelen wegen waarschijnlijk op tegen de nadelen, maar de balans is nipt of onzeker; voor sommige patiënten kan een alternatieve handelwijze beter zijn). Lage kwaliteit van bewijs (weinig vertrouwen dat we de werkelijke effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd omdat het bewijs alleen gebaseerd is op een geïsoleerd case report. Liu NF, Lu Q, Wang CG, Zhou JG. Magnetic resonance imaging als een nieuwe methode om eiwitverlies enteropathie te diagnosticeren. Lymfologie. 2008 Sep;41(3):111-5. PubMed PMID: 19013878.

Diagnostische criteria

Increcente fecale alfa1-antitrypsine-excretie bij een patiënt met hypoalbuminemie en oedeem bij wie andere oorzaken zijn uitgesloten. Een fecale klaring >27 mL/24 uur wordt als abnormaal beschouwd. In de setting van diarree is een ontlastingsklaring >56 mL/24 uur abnormaal.

Differentiële diagnose

Andere aandoeningen die gepaard gaan met oedeem, hypoproteïnemie, of chronische diarree.

BehandelingTop

1. Behandeling van de onderliggende aandoening. Bij patiënten met primaire lymfangiëctasie waarbij een beperkt deel van de darm betrokken is, kan resectie van het aangetaste segment nodig zijn.

2. Voedingsmanagement:

1) Beperking van vetten die lange-keten triglyceriden bevatten, omdat deze meestal via de lymfevaten worden geabsorbeerd. Als alternatief kan het gebruik worden aanbevolen van formules die middellangketenige triglyceriden (MCT’s) bevatten (bv. MCT-oliën, die rechtstreeks via de poortader worden opgenomen) om de malabsorptie van vetten te verminderen en om de lymfedruk te verlagen en het lekken van lymfe naar het darmlumen te verminderen bij patiënten met een gestoorde lymfedrainage.

2) Eiwitrijk dieet (2-3 g/kg/d), soms aangevuld met eiwitrijke formules.

3) Suppletie met vitamines en sporenelementen (calcium, ijzer, magnesium, zink).

4) Parenterale voeding indien nodig.

3. Geneesmiddelen: Specifieke behandelingen zijn beperkt en farmacologische therapie is gericht op ofwel de onderliggende aandoeningen ofwel de gevolgen (oedeem).

1) Patiënten na Fontan-procedure: Bepaalde medicatie toonde potentieel voordeel in zeer kleine gerandomiseerde gecontroleerde studies (bosentan)Bewijs 3Low Quality of Evidence (laag vertrouwen dat we echte effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd vanwege het risico op bias en imprecisie. Shang XK, Li YP, Liu M, et al. . Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013 Dec;41(12):1025-8. Chinees. PubMed PMID: 24524605. of geïsoleerde case reports en kleine case series (sildenafil, budesonide, heparine) met bijbehorende grote onzekerheden over hun bruikbaarheid.Evidence 4Low Quality of Evidence (laag vertrouwen dat we echte effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd vanwege de observationele aard van de gegevens met een zeer kleine steekproef. John AS, Driscoll DJ, Warnes CA, Phillips SD, Cetta F. The use of oral budesonide in adolescents and adults with protein-losing enteropathy after the Fontan operation. Ann Thorac Surg. 2011 Oct;92(4):1451-6. doi: 10.1016/j.athoracsur.2011.03.103. Epub 2011 Jul 23. PubMed PMID: 21784410. Uzun O, Wong JK, Bhole V, Stumper O. Resolution of protein-losing enteropathy and normalization of mesenteric Doppler flow with sildenafil after Fontan. Ann Thorac Surg. 2006 Dec;82(6):e39-40. PubMed PMID: 17126088.

2) Andere geneesmiddelen voor protein-losing enteropathy geprobeerd in geïsoleerde gevallen:

a) Spironolacton 2,5 mg/kg/d en furosemide 2 mg/kg/dEvidence 5Zwakke aanbeveling (voordelen wegen waarschijnlijk op tegen de nadelen, maar de balans is nipt of onzeker; een alternatieve handelwijze kan voor sommige patiënten beter zijn). Lage kwaliteit van bewijs (weinig vertrouwen dat we de werkelijke effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd vanwege de observationele aard van de gegevens, indirectheid, en onnauwkeurigheid. Mizuochi T, Suda K, Seki Y, et al. Succesvolle diuretica behandeling van protein-losing enteropathy in Noonan syndrome. Pediatr Int. 2015 Apr;57(2):e39-41. doi: 10.1111/ped.12603. PubMed PMID: 25868959..: Een combinatie van diuretica gericht op het verminderen van de vochtoverbelasting. Spironolacton kan ook proteïnurie verminderen.

b) Subcutaan octreotide 0,1 mg tidEvidence 6Zwakke aanbeveling (de voordelen wegen waarschijnlijk zwaarder dan de nadelen, maar de balans is nipt of onzeker; voor sommige patiënten kan een alternatieve handelwijze beter zijn). Lage kwaliteit van bewijs (weinig vertrouwen dat we de werkelijke effecten van de interventie kennen). Quality of Evidence verlaagd vanwege de observationele aard van de gegevens, de indirectheid en de onnauwkeurigheid. Lee HL, Han DS, Kim JB, Jeon YC, Sohn JH, Hahm JS. Succesvolle behandeling van protein-losing enteropathy induced by intestinal lymphangiectasia in a liver cirrhosis patient with octreotide: a case report. J Korean Med Sci. 2004 Jun;19(3):466-9. PubMed PMID: 15201518; PubMed Central PMCID: PMC2816853: Een somatostatine analoog dat de splanchnische doorbloeding en lymfeafscheiding moet verminderen.