Protein kinase C activation and the development of diabetic complications.

Abstract

Nieuwe studies hebben aangetoond dat de activatie van proteïne kinase C (PKC) en verhoogde diacylglycerol (DAG) niveaus, geïnitieerd door hyperglykemie, geassocieerd zijn met vele vasculaire afwijkingen in retina, renale en cardiovasculaire weefsels. Van de verschillende PKC-isovormen lijken de bèta- en delta-isovormen bij voorkeur geactiveerd te worden in de vasculatuur van diabetische dieren, hoewel andere PKC-isovormen ook verhoogd zijn in de nierglomeruli en de retina. De glucose-geïnduceerde activering van PKC blijkt de productie van extracellulaire matrix en cytokines te verhogen; de contractiliteit, permeabiliteit en vasculaire celproliferatie te verhogen; de activering van cytosolische fosfolipase A2 te induceren; en Na+-K+-ATPase te remmen. De synthese en karakterisering van een specifieke remmer voor PKC-beta isovormen hebben de rol bevestigd van PKC-activering in het mediëren van hyperglycemische effecten op vasculaire cellen, zoals hierboven beschreven, en leveren in vivo bewijs dat PKC-activering verantwoordelijk zou kunnen zijn voor abnormale retinale en renale hemodynamica bij diabetische dieren. Transgene muizen die de PKC-beta isovorm overexpresseren in het myocard ontwikkelden harthypertrofie en hartfalen, wat de hypothese ondersteunt dat PKC-beta isovorm activatie vasculaire disfuncties kan veroorzaken. Interessant is dat door hyperglycemie veroorzaakte oxidatieve stress ook een rol kan spelen bij de schadelijke effecten van PKC-beta isovormen door de activering van de DAG-PKC route, aangezien behandeling met D-alfa-tocoferol in staat was om veel door glucose veroorzaakte vasculaire disfuncties te voorkomen en de activering van DAG-PKC te remmen. Klinische studies zijn nu aan de gang om te bepalen of PKC-beta remming diabetische complicaties kan voorkomen.