PMC

Morphological differential diagnosis

In zowel diffuse als nodulaire diabetische glomerulosclerose is clinicopathologische correlatie met een voorgeschiedenis van diabetes mellitus essentieel voor een accurate diagnose. De differentiaaldiagnose van diffuse diabetische glomerulosclerose is breed en omvat immuuncomplexe glomerulonefritis zoals IgA-nefropathie/Henoch-Schönlein purpura, lupus glomerulonefritis, membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN) en membraneuze glomerulonefritis (tabel 11).). De meeste van deze aandoeningen kunnen gemakkelijk worden onderscheiden van diabetische nefropathie door lichtmicroscopie en ultrastructurele evaluatie. Op lichtmicroscopisch niveau is de arteriolaire hyalinose gewoonlijk minder ernstig dan bij diabetische nefropathie, en treft zij de afferente arteriolen met sparing van de efferente arteriolen.

De differentiële diagnose van nodulaire diabetische glomerulosclerose omvat diverse aandoeningen zoals chronische idiopathische en secundaire MPGN type I en II, amyloïdose, monoklonale immunoglobuline-afzettingsziekte, fibrillaire en immunotactoïde glomerulopathieën, fibronectine glomerulonefritis, gemengde cryoglobulinemie, idiopathische nodulaire glomerulosclerose, hypertensieve nefropathie en Takayasu arteritis (tabel 22).). Deze entiteiten kunnen meestal gemakkelijk worden onderscheiden van diabetische nodulaire glomerulosclerose. Moeilijke gevallen vereisen nauwgezet histopathologisch onderzoek en het gebruik van diagnostische hulpmiddelen op basis van immunofluorescentie en elektronenmicroscopie, en een goede klinische correlatie.

Chronische idiopathische of secundaire MPGN van type I wordt gekenmerkt door diffuse en globale mesangiale expansie, intense endocapillaire proliferatie, en lobulaire accentuering met diffuse verdikking van de GBM, die dubbele contouren vertoont die gemakkelijk te herkennen zijn op PAS en methenamine zilverkleuring18 (fig. 5A5A).). Immunofluorescentie toont diffuse granulaire glomerulaire capillaire lus en mesangiale kleuring van C3, met of zonder kleuring voor IgG en IgM. Ultrastructureel zijn wijdverspreide mesangiale en subendotheliale elektronendichte afzettingen aanwezig (fig. 5B5B). Bij MPGN van type II (ziekte met dichte afzetting) zijn de lichtmicroscopische en immunofluorescentiemicroscopische kenmerken vergelijkbaar met MPGN van type I, maar ultrastructureel wordt de ziekte gekenmerkt door de aanwezigheid van grote, intramembraneuze, vaak discontinue elektronendichte afzettingen.19

Renale amyloïdose gaat meestal gepaard met systemische amyloïdose en wordt gekenmerkt door de afzetting van Congo rood positief, acellulair, eosinofiel eiwitachtig materiaal dat onder gepolariseerd licht een karakteristieke appelgroene birefringentie vertoont in het mesangium, de GBM, het tubulointerstium en de bloedvaten (fig. 6A,B6A,B). Er is afzetting van β-geplooide amyloïde fibril, meestal van het type amyloïde lichte keten (AL) of amyloïde geassocieerd (AA). Het morfologische aspect van nieramyloïdose vertoont een breed spectrum van veranderingen. Het varieert van slechts minimale mesangiale expansie tot massale amyloïde afzettingen, met een niet-proliferatieve, niet-inflammatoire nodulaire glomerulosclerose. De kleurkwaliteit op PAS is doorgaans bleker dan de mesangiale matrix bij diabetische glomerulosclerose. Bij amyloïde lichte keten vertoont immunofluorescentie gewoonlijk kleuring voor κ of λ lichte keten, en afwezigheid van kleuring voor immunoglobuline zware ketens. Elektronenmicroscopie toont de karakteristieke aggregaten van willekeurig georiënteerde, niet vertakkende amyloïde fibrillen met een diameter van 8-12 nm (fig. 6C6C). Uitdrijving van het voetproces over delen van de glomerulus met amyloïdafzetting is vaak aanwezig.20

De renale niet-amyloïde monoklonale immunoglobuline-afzettingsziekte (MIDD) wordt gekenmerkt door afzettingen van antilichamen met lichte of zware ketens in de GBM, het renale TBM en de bloedvaten. MIDD omvat drie verwante subtypes, afhankelijk van de afgezette immunoglobuline componenten: licht-keten afzettingsziekte, zware-keten afzettingsziekte en gemengde licht-keten en zware-keten afzettingsziekte.21 MIDD wordt gewoonlijk maar niet altijd geassocieerd met plasmacel dyscrasieën. Bij lichtmicroscopie hebben alle subtypes vergelijkbare histologische kenmerken. De meest voorkomende histologische bevinding is nodulaire glomerulosclerose, die niet kan worden onderscheiden van klassieke diabetische nodulaire glomerulosclerose21,22,23 (fig. 7A7A). Enkele subtiele lichtmicroscopische kenmerken, zoals een regelmatige verdeling van de sclerotische knobbeltjes in een bepaalde glomerulus, positiviteit van de PAS-kleuring en negatieve methenaminezilverkleuring in de sclerotische knobbeltjes (tabel 33), kunnen enigszins helpen om MIDD met lichtmicroscopie te onderscheiden van diabetische glomerulosclerose. Bovendien is het TBM verdikt door een karakteristieke afzetting van lintvormig refractiel, eosinofiel PAS-positief materiaal.22 Immunofluorescentie is essentieel voor de definitieve diagnose van MIDD; afhankelijk van het subtype van MIDD is er een diffuse, lineaire kleuring van het GBM en TBM met monoklonale immunoglobuline lichte of zware (of gemengde) ketens (fig. 7B7B).). In de meeste gevallen van lichte ketenafzettingsziekte bestaan de afzettingen uit κ-lichte keten (κ tot λ ratio 9:1),20 en in gevallen van zware ketenafzettingsziekte overheerst IgG γ-zware keten.24,25 Ultrastructureel onderzoek van MIDD toont een continue band van elektronendichte korrelig-poederachtige afzettingen in het binnenste aspect van de GBM (fig. 7C7C), in de mesangiale knobbeltjes, en vooral in gevallen van de ziekte van afzetting van lichte ketens, in het buitenste aspect van de TBM. Een variabele mate van onregelmatige verdikking en rimpelvorming van het GBM, en uitzetting van het voetproces is meestal aanwezig.

Cryoglobulinen worden gedefinieerd als circulerende immunoglobulinen die neerslaan wanneer het serum wordt geïncubeerd bij een temperatuur van <37°C en weer oplossen bij verwarming. Cryoglobulinemie wordt ingedeeld in drie typen. Type I cryoglobulinemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een zuiver monoklonaal immunoglobuline, meestal IgM of minder vaak IgG, en wordt gewoonlijk in verband gebracht met multipel myeloom, de ziekte van Waldenström en andere lymfoproliferatieve aandoeningen. Gemengde cryoglobulinemie (type II en type III) wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van meer dan één klasse van immunoglobulinen. Type II-cryoglobulinemie is het meest voorkomende type en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van immuuncomplexen die complexen bevatten van monoklonaal IgM met reumafactoractiviteit, en polyklonaal IgG. Type III cryoglobulinemie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van immuuncomplexen die gevormd worden door meer dan één polyklonaal immunoglobuline (gewoonlijk polyklonaal IgM met reumafactoractiviteit en polyklonaal IgG).26 Zowel type II als type III cryoglobulinemie wordt geassocieerd met een verscheidenheid aan klinische aandoeningen, voornamelijk hepatitis C-virusinfectie, en auto-immuunziekten. Cryoglobulinemische glomerulonefritis wordt bij 25-35% van de patiënten met cryoglobulinemie gevonden.20,27 Het meest voorkomende histologische patroon voor nierschade is een membranoproliferatieve glomerulonefritis, met lobulaire accentuering en nodulaire glomerulosclerose in chronische gevallen.28 De aanwezigheid van intracapillaire proliferatie, prominente intracapillaire monocytaire ontstekingscelinfiltraten, homogene PAS-positieve cryoglobuline-afzettingen en dubbele contourvorming (tramspooroptiek) van de GBM zijn nuttige morfologische kenmerken om cryoglobulinemische glomerulonefritis te onderscheiden van diabetische nodulaire glomerulosclerose. Immunofluorescentiemicroscopie toont de aanwezigheid aan van IgM, IgG immunoglobulinen en C3 binnen de cryoglobuline-afzettingen. Elektronenmicroscopie toont de aanwezigheid van mesangiale en subendotheliale afzettingen alsmede capillaire luminale cryoglobuline trombi en prominente leukocytaire infiltraten.

Fibrillaire glomerulonefritis en immunotactoïde glomerulonefritis zijn twee nauw verwante entiteiten, die worden gekenmerkt door Congo rood-negatieve fibrillaire afzettingen. Beide ziekten hebben uiteenlopende morfologische patronen, en kunnen zich presenteren als een diffuse proliferatieve of membranoproliferatieve glomerulonefritis, en duidelijke mesangiale expansie met lobulaire accentuering en nodulaire glomerulosclerose die lijkt op nodulaire diabetische nefropathie (fig. 8A8A).). Immunofluorescentie en elektronenmicroscopie zijn belangrijk voor een nauwkeurige diagnose en om deze entiteiten te onderscheiden van andere oorzaken van nodulaire sclerose. Fibrillaire glomerulonefritis wordt ultrastructureel gekenmerkt door de mesangiale en GBM afzetting van willekeurig georiënteerde, niet vertakkende fibrillaire afzettingen met een diameter van 16 tot 24 nm. Bij immunofluorescentiemicroscopie blijken deze afzettingen overwegend te bestaan uit polyklonaal IgG, met γ-1 en γ-4 isotypebeperking, en C3.29 Bij immunotactoïde glomerulonefritis kunnen de fibrillaire afzettingen intramembraneus, subepitheliaal, subendotheliaal en in het mesangium zijn, bevatten ze grotere microtubulaire structuren met holle centra, die gewoonlijk in grootte variëren van 20 tot 50 nm,29,30 en zijn gerangschikt in georganiseerde parallelle arrays (fig 8B8B).). Immunofluorescentieonderzoek toont een overheersende afzetting van monoklonaal IgG met κ of λ lichtketenbeperking in het mesangium en langs glomerulaire capillaire lussen.31 Fibronectine-glomerulopathie is een zeldzame autosomaal dominante aandoening, die wordt gekenmerkt door een duidelijke mesangiale expansie als gevolg van massale afzetting van fibronectine, en een prominente hypocellulaire lobulaire accentuering van de glomerulaire pluimen (fig. 9A9A).). De glomerulaire knobbeltjes zijn PAS-positief, maar zilver- en Congo roodkleuring zijn negatief (fig. 9B9B).). Ultrastructureel wordt fibronectine-glomerulopathie gekenmerkt door grote mesangiale en subendotheliale elektronendichte afzettingen (fig. 9C9C);); de afzettingen zijn korrelig, met of zonder fibrillaire substructuren. Glomerulaire immunoperoxidase-expressie van fibronectine is essentieel voor de diagnose (fig. 9D9D).32,33

Idiopathische nodulaire glomerulosclerose (ING) is een ongebruikelijke aparte klinisch-pathologische entiteit met lichtmicroscopische en ultrastructurele kenmerken die lijken op die van nodulaire diabetische glomerulosclerose, maar zonder aanwijzingen voor een abnormaal glucosemetabolisme.34,35 Het is sterk geassocieerd met roken en langdurige hypertensie.36 Bij lichtmicroscopie wordt ING gekenmerkt door glomerulomegalie, nodulaire mesangiale glomerulosclerose (fig. 1010), hyaliene afferente en efferente arteriolosclerose, arteriële sclerose, en een variabele mate van interstitiële fibrose en tubulaire atrofie. Capsulaire druppels, een laesie die vroeger specifiek werd geacht voor diabetische nefropathie, kunnen ook worden gezien. Immunofluorescentie toont lineaire kleuring van GBM en TBM voor IgG en albumine, en afwezigheid van immuunafzettingen. Ultrastructureel is er mesangiale matrixuitzetting, diffuse GBM-verdikking en uitdrijving van het viscerale epitheliale voetproces. Er zijn geen elektronendichte of fibrillaire afzettingen. Immunoperoxidase voor endotheelantigenen toont een afwijkend mesangiaal vascularisatiepatroon in ING dat niet wordt gezien bij diabetische nefropathie. Afwezigheid van diabetes mellitus na een gedetailleerde klinische anamnese en onderzoeken, en uitsluiting van andere oorzaken van nodulaire glomerulosclerose zijn een eerste vereiste om de diagnose ING te stellen, aangezien de morfologische bevindingen identiek zijn aan die welke bij diabetische nefropathie worden gezien.