PMC

King en Wolfe1 hebben de nauwkeurigheid beoordeeld van de dosering van liraglutide halverwege de drie aangegeven of gemarkeerde doseringen (0,6, 1,2 en 1,8 mg) van het Victoza® pen-apparaat. De veronderstelde doses op elk halverwege waren 0,3, 0,9 en 1,5 mg. De klinische reden die de auteurs opgeven voor het gebruik van een andere dosis dan de gemarkeerde doses is dat patiënten een iets lagere dosis kunnen gebruiken als de doses van 1,2 of 1,6 mg niet verdraagbaar zijn vanwege bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen van liraglutide die lastig kunnen zijn voor patiënten, zijn gastro-intestinale (GI) effecten, voornamelijk misselijkheid en braken. De Victoza pen is een voorgevulde pen met meerdere doseringen die is ontworpen voor toediening van 0,6, 1,2 of 1,8 mg en bevat 3 ml oplossing met een concentratie van 6 mg/ml liraglutide. De halverwege gemarkeerde doses liggen 5 klikken tussen de gemarkeerde dosisinstellingen (aangezien er 10 klikken tussen de gemarkeerde doseringen liggen). Met behulp van een 6 × 6 randomiseringsschema werden volumemetingen voor elke dosering halverwege en de drie gemarkeerde doseringen (d.w.z. zes doseringen) bepaald en vervolgens omgezet in milligrammen. Alle zes doses bleken lineair te zijn en gelijkwaardig aan de gemarkeerde en veronderstelde halve doses: 0,3, 0,6, 0,9, 1,2, 1,5 en 1,8 mg.

Het aanbevolen doseringsschema voor liraglutide (Victoza) is om de therapie te beginnen met de dosis van 0,6 mg per dag gedurende 1 week en dan te titreren naar 1,2 mg; de dosis van 0,6 mg wordt beschouwd als een startdosis, om de GI-symptomen te verlichten tijdens de dosistitratieperiode. Na 1 week inname van 1,2 mg, kan de dosis worden verhoogd tot 1,8 mg als de dosis van 1,2 mg niet resulteert in de gewenste glykemische controle. In de klinische fase 3-onderzoeken met liraglutide, het Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD)-programma, resulteerden zowel de dosis van 1,2 als de dosis van 1,8 mg in significante verlagingen van het hemoglobine A1c (A1C) ten opzichte van de uitgangswaarde (∼1,5% verlaging bij toevoeging als combinatietherapie en 0,8-1,1% als monotherapie);2-5 in twee van de LEAD-onderzoeken werd alleen de dosis van 1,8 mg onderzocht.6,7 Het is belangrijk op te merken dat het verschil in A1C-verlaging dat wordt bereikt met een dosis van 1,2 en 1,8 mg mogelijk niet klinisch significant is. In LEAD-1 (liraglutide toegevoegd aan glimepiride) was de A1C-verandering -1,08% en -1,13% voor respectievelijk de dosis van 1,2 en 1,8 mg, en in LEAD-2 (liraglutide toegevoegd aan metformine) resulteerden zowel de dosis van 1,2 als die van 1,8 mg in gemiddeld dezelfde A1C-verlaging (-1,0%).2,3 Daarom lijkt het redelijk om een lagere dosis dan 1,8 mg te gebruiken als deze dosis onverdraaglijke GI-bijwerkingen veroorzaakt. Bovendien, aangezien sommige studies klinische werkzaamheid hebben aangetoond met alleen de dosis van 1,8 mg (bijv, LEAD-5, waarin liraglutide werd vergeleken met insuline glargine, en LEAD-6, waarin liraglutide werd vergeleken met exenatide),6,7 als een patiënt de dosis van 1,8 mg niet kan verdragen, lijkt het gebruik van de dosis van 1,5 mg (de halve dosis) een logische benadering om de GI-effecten te verlichten.

Van liraglutide is aangetoond dat het dosisafhankelijke GI-symptomen veroorzaakt.8 De GI-symptomen die met liraglutide worden geassocieerd, treden vroeg in de behandeling op en zijn meestal van voorbijgaande aard. In LEAD-5, waarin de dosis van 1,8 mg werd onderzocht, werd bij 14% van de patiënten aanvankelijk misselijkheid waargenomen; dit nam na 1 tot 3 weken af en na 4 weken was de incidentie van misselijkheid slechts 1,5%.6 Aangezien liraglutide wordt getitreerd, kan, als de uitgesproken dosis (1,2 of 1,8 mg) niet wordt verdragen, een lagere dosis (de halverwege de doses die zijn onderzocht door King en Wolfe1) worden geprobeerd. Als dan de GI-symptomen zijn verdwenen, zou het redelijk zijn om de hogere gemarkeerde dosis opnieuw te proberen als dat nodig is voor de gewenste glykemische controle. Voordat het gebruik van een niet-gemarkeerde dosis wordt overwogen, is het belangrijk om te beoordelen of de patiënt Victoza op de juiste manier inneemt, zoals het niet te snel verhogen van de dosis (bijv. minder dan 1 week titratie), wat de kans op maag-darmsymptomen zou kunnen vergroten.

Eén overweging bij het gebruik van een halverwege niet-gemarkeerde dosis is dat de patiënt dan klikken zou moeten tellen (d.w.z. vijf klikken tussen een gemarkeerde dosis), aangezien er geen zichtbare lijnen op het pennetje zijn bij deze tussentijdse klikken. Als een patiënt niet zorgvuldig is bij het tellen van de benodigde klikjes, zou dit kunnen leiden tot problemen bij het bepalen van de werkelijke dosis die een patiënt inneemt en tot verdere verwarring over hoe de dosis van liraglutide moet worden aangepast. Er hoeft echter geen gevaar voor overdosering te bestaan als een halfweg ongemarkeerde dosis wordt gebruikt, aangezien de pen maximaal 1,8 mg per dosis kan toedienen.

Een andere overweging is de nauwkeurigheid van de halfweg ongemarkeerde dosis na herhaald gebruik van het Victoza pennenapparaat. Hoewel King en Wolfe1 de dosis halverwege hebben vastgesteld op 0,3, 0,9 en 1,5 mg, is het mogelijk dat bij herhaald gebruik van de pen de nauwkeurigheid van deze doses kan worden beïnvloed. Daarom zou een conservatieve benadering zijn om de ongemarkeerde dosering halverwege tijdelijk te gebruiken totdat de maag-darmsymptomen van de patiënt zijn verminderd en dan weer te verhogen naar de gemarkeerde dosering (1,2 of 1,8 mg).

Concluderend hebben King en Wolfe1 de nauwkeurigheid van het doseringsvolume voor de halverwege doseringen in zes Victoza pennen aangetoond. Vanuit praktisch oogpunt kan het gebruik van een halve dosis (0,3, 0,9 en 1,5 mg) worden overwogen op tijdelijke basis totdat de GI-symptomen zijn verminderd, waarna liraglutide kan worden teruggezet naar de gemarkeerde dosis.