PMC

DISCUSSION

NF-1 wordt veroorzaakt door een verandering van het NF-1 gen. Dit gen is een tumorsuppressor die op de lange arm van chromosoom 17 (17q11.2) ligt. Verlies van de functie van dit gen door een mutatie leidt tot een toename van de celproliferatie en de ontwikkeling van tumoren.

Het NF1-gen codeert voor neurofibromine, een cytoplasmatisch eiwit dat voornamelijk tot expressie komt in neuronen, Schwann-cellen, oligodendrocyten, en leukocyten. Het is een multidomein molecuul met het vermogen om verschillende intracellulaire processen te reguleren, waaronder de RAS-cyclische AMP pathway, ERK / MAP kinase cascade, adenylyl cyclase, en de cytoskeletale assemblage.

Deze ziekte is een langzaam evoluerende neurodermische dysplasie. De problemen beginnen in het embryonale stadium vóór de differentiatie van de neurale kammen. Na de geboorte evolueert de ziekte in uitbarstingen, vooral tijdens de groei, de puberteit en de zwangerschap. Dit is een dominante autosomaal erfelijke ziekte met totale penetrantie en variabele expressie; ongeveer 50% van de gevallen zijn echter sporadisch. Neurofibromatose van Von Recklinghausen heeft het hoogste percentage spontane mutaties van alle genetische ziekten bij de mens. De incidentie is 1 tot 2 op 2000 tot 3000 van de bevolking als geheel, maar loopt op tot 1 op 200 van mentaal gehandicapte personen. Er is geen raciale of sexuele dominantie.

Pigmentatie laesies zijn een veel voorkomende manifestatie in NF-1. Deze laesies verschijnen gewoonlijk tijdens de eerste levensjaren of zijn aanwezig bij de geboorte, hetzij als Café-au-lait vlekken of als sproeten. Café-au-lait vlekken zijn gehyperpigmenteerde maculae die in kleur kunnen variëren van licht- tot donkerbruin. De randen kunnen glad of onregelmatig zijn. Ze kunnen overal op de huid voorkomen, maar ze komen minder vaak voor in het gezicht. Inwendige en oksel sproeten (Crowe’s teken) zijn vaak aanwezig. Bij sommige patiënten met NF1 kunnen sproeten diffuus voorkomen op de romp, ledematen, bovenste oogleden en de basis van de nek. Deze familie vertoonde meer dan zes Café-au-lait vlekken en bilaterale axillaire en inguinale sproeten. Hun moeder meldde dat al haar kinderen bij de geboorte Café-au-lait vlekken hadden, die dominanter waren geworden.

Neurofibromen zijn goedaardige complexe tumoren. Ze ontstaan uit perifere zenuwscheden en vormen een van de belangrijkste manifestaties van NF1. Een solitair neurofibroom kan voorkomen bij een persoon die geen NF1 heeft, maar meerdere neurofibromen hebben de neiging zich te ontwikkelen bij een persoon met NF1. Klinische observaties suggereren dat er ten minste twee hoofdtypen neurofibromen zijn die sterk kunnen verschillen in hun natuurlijk beloop: ‘discrete’ of ‘gelokaliseerde’ en ‘plexiforme’ neurofibromen.

Een gelokaliseerd neurofibroom ontstaat op een enkele plaats langs een perifere zenuw en presenteert zich als een focale massa met goed gedefinieerde marges. Het kan oppervlakkig voorkomen of dieper gelegen perifere zenuwen betreffen. Een gelokaliseerd neurofibroom is het meest voorkomende type neurofibroom dat bij NF1 patiënten voorkomt. Ze zijn zelden of nooit aanwezig bij de geboorte en verschijnen meestal in de late kinderjaren of vroege adolescentie. Het aantal gelokaliseerde neurofibromen heeft de neiging toe te nemen met de leeftijd, wat sterk varieert van persoon tot persoon. NF1 patiënten kunnen enkele, honderden of zelfs duizenden gelokaliseerde neurofibromen hebben. Neurofibromen worden meestal op de huid gevonden. Niettemin kunnen vele organen betrokken zijn, waaronder de maag, darmen, nieren, blaas, strottenhoofd en hart. In het hoofd- en halsgebied zijn de meest aangetaste plaatsen de hoofdhuid, de wang, de hals en de mondholte. Verscheidene weke delen laesies, vergelijkbaar met de gelokaliseerde neurofibromen, konden over het hele lichaam van de moeder worden gezien. Haar nakomelingen hadden deze laesies ook, maar in mindere mate.

Plexiform neurofibroom verspreidt zich langs de perifere zenuw en kan sommige zenuwuitlopers aantasten. De meest betrokken hersenzenuwen zijn de vijfde, negende en tiende.

Dit is een slecht omcirkelde en lokaal invasieve tumor. Ongeveer 21% van de patiënten met NF-1 heeft plexiforme neurofibromen. De morbiditeit van plexiforme neurofibromen bij NF-1 is hoog, omdat zij de neiging hebben tot grote omvang uit te groeien en misvormingen te veroorzaken. Bovendien is het risico op malignisatie tussen 2 en 5%. Plexiforme neurofibromen in het gezicht kunnen ook asymmetrie in het gezicht veroorzaken. De oudere telg had gezichtsasymmetrie vanwege plexiform neurofibroom en verlamming van de aangezichtszenuw aan de linkerzijde van haar gezicht.

Skeletale betrokkenheid is aanwezig bij bijna 40% van de patiënten met NF-1. Scoliose is de meest voorkomende skeletaandoening. In deze familie had de laatste telg een pathologische breuk van haar wervelkolom als gevolg van scoliose.

Verschillende neurologische pathologieën kunnen ook worden gevonden, zoals, hamartomen van de iris, neurinomen van de akoestische zenuw, tumoren van het centrale zenuwstelsel (gliomen, glioblastomen), macrocefalie, en mentale retardatie (in 40% van de gevallen). De derde nakomeling had in zijn jeugd aanvallen gehad en had een arteriovenus shunt als gevolg van een operatie aan zijn hersenen. Er was geen massa of tumor in zijn CT-scan rapport, maar de diagnose was intraventriculaire obstructieve hydrocefalie.

Optic pathway tumoren (OPT) zijn een frequente bevinding. OPT is meestal gelokaliseerd in de prechiasmal, chiasmal, en postchiasmal regio’s. Ernstige betrokkenheid van het optische systeem kan de oogzenuwen beschadigen en blindheid tot gevolg hebben. De tweede dochter van dit gezin had het gezichtsvermogen in haar linkeroog verloren als gevolg van betrokkenheid van de oogzenuw. Zij werd behandeld met radiotherapie; maar in sommige rapporten wordt radiotherapie geassocieerd met een belangrijke morbiditeit.

Orale manifestaties werden gevonden bij 72% van de patiënten met NF1, in een studie uitgevoerd door Shapiro et al. Volgens een onderzoek uitgevoerd door D’Ambrosio et al, 66% van zijn NF1 patiënten hadden minstens één intra-orale manifestatie van de ziekte en 58% presenteerde zich met manifestaties in de boven- en onderkaak, die werden gedetecteerd op panoramische radiografieën.

Neurofibromen kunnen verschijnen in elk weefsel, zacht of hard, in de mondholte. De meest aangetaste plaats is de tong.

Shapiro et al. verklaarden dat gingivale betrokkenheid 5% is.

Gelokaliseerde orale neurofibromen verschijnen meestal als asymptomatische knobbeltjes bedekt door normaal gekleurd mucosa. Wanneer zij echter grenzen aan de hersenzenuwen, kunnen zij de motorische functie van de aangezichts- of hypoglossale zenuwen of de gevoeligheid van de nervus trigeminus aantasten. De eerste nakomeling had drie gelokaliseerde neurofibromen in haar mond. Eén aan de linkerkant van het gehemelte en twee in het sublinguale gebied.

Radiologische veranderingen bij orale neurofibromen zijn verbreding van het mandibulaire kanaal, het mandibulaire foramen, en het mentale foramen. Wij vonden deze kenmerken bij de eerste nakomelingen.

Panoramisch aanzicht van de eerste nakomelingen

Histologisch gezien zijn neurofibromen samengesteld uit een mengsel van Schwann cellen, perineuriale cellen, en endoneuriale fibroblasten, die niet gekapseld zijn. Schwann cellen maken ongeveer 36 tot 80% uit van de lesionale cellen. Zij vormen het overheersende celtype en hebben gewoonlijk verbrede kernen met een golvende vorm en scherpe hoeken. Op een beeld van een elektronenmicroscoop zijn Schwann cellen te zien die de axonen omarmen. Deze kunnen met zilver- of acetylcholinesterase-kleuring of met immunohistochemische technieken worden geaccentueerd bij gebruik van de optische microscoop. Men schat dat tussen 0,7 en 31% van de cellen perineuriale cellen zijn. In zeer weinig gevallen kunnen deze celtypes overheersen.

Neurofibromateuze laesies evolueren meestal langzaam, zonder pijn, maar tijdens de groei, de puberteit of de zwangerschap kan hun evolutie versneld worden.

Multiorganen voorkomen van NF1 vereist een multidisciplinaire aanpak. Aangezien er geen medische behandeling bestaat voor NF1, moet de behandeling gericht zijn op preventie en controle van de complicaties. Hoewel het percentage maligne transformatie van NF1 laag is (3 – 5%), kunnen deze neoplasma’s andere klinische problemen veroorzaken, waaronder esthetische en functionele compromissen. Chirurgische behandeling is daarom niet altijd bevredigend, aangezien de volledige verwijdering van grote en ook multipele laesies zeer moeilijk is. Chirurgisch ingrijpen is geïndiceerd wanneer de functie van de patiënt aangetast is. Het risico, de mogelijke complicaties en het verwachte voordeel van een dergelijke ingreep moeten worden afgewogen. In deze familie was de eerste telg al acht keer eerder geopereerd, en vanwege de omvang van de laesies had zij aangezichtsverlamming en aangezichtsvervorming; maar de laesies kwamen terug en breidden zich zelfs uit naar haar oor, sublinguale gebied en gehemelte. Zij had ook verschillende neurofibromen op haar lichaam. Zij had verschillende consulten bij vele specialisten en wegens de nabijheid van de laesies bij de zenuwen waren zij allen van mening dat de laesies niet mochten worden verwijderd. Vanwege de nabijheid van de gezichtszenuwen en de hypoglossale zenuwen, konden we niet al haar orale neurofibromen wegsnijden. Echter, vanwege het risico van maligne transformatie, besloten we een incisiebiopsie uit te voeren van de sublinguale laesie en één huidneurofibroom van de eerste nakomeling. Gelukkig werd geen maligne transformatie gezien en was de diagnose neurofibroom. Histologie van de huid en de orale laesie toonde een niet-gecapsuleerde tumor, bestaande uit cellen met spindel golvende kernen. Vervolgens verwijderden we alle resterende palatale neurofibromen.

Immunohistochemisch kenmerk van het orale neurofibroom bij de eerste nakomeling

De derde nakomeling had een arteriovenus shunt als gevolg van een eerdere operatie aan zijn hersenen, tijdens zijn kindertijd, om de aanvallen te behandelen. Radiotherapie of chemotherapie werd niet aanbevolen. Toen hij naar onze afdeling werd verwezen, had hij verschillende onbehandelde tanden en tandwortels. Wij trokken alle resterende wortels en verwezen hem naar de afdeling Tandprothetiek.

De NF1-patiënten kunnen genetisch worden geraadpleegd. Deze patiënten moet worden meegedeeld dat de aandoening autosomaal dominant is en dat de overerfbaarheid 50% is bij beide geslachten. Aangezien NF1 een van de meest voorkomende genetische ziekten is, en orale manifestaties in bijna 72% van de gevallen kunnen worden gevonden, moeten tandartsen op de hoogte zijn van de kenmerken van deze ziekte. Het is belangrijk om een lange termijn follow-up uit te voeren, vanwege lokale complicaties en het risico van maligne transformatie. In gevallen met een snelle toename in grootte van het neurofibroom en de aanwezigheid van pijn, moet de waarschijnlijkheid van maligne transformatie worden overwogen. Incisiebiopsie moet worden uitgevoerd voor histopathologische evaluatie.