PMC

Discussie

Cyclosporine A is een immunomodulerend/immunosuppressief geneesmiddel dat de T-helper cel activiteit remt. Aangezien T-cellen de meeste chronische immuunreacties orkestreren, heeft cyclosporine een brede anti-inflammatoire werking (9). De systemische indicaties omvatten momenteel vele auto-immuunziekten. Recentelijk is cyclosporine A als calcineurine-remmer met succes toegepast voor de bestrijding van atopische dermatitis (AD) bij de hond (10-13).

De epidemiologie van perianale klierneoplasmen en hun relatie met endogene geslachtshormonen werd beschreven bij 472 honden (4). Neoplasma’s van de perianale klier zijn meestal traaggroeiend en adenomen worden ongeveer 4,5 keer vaker gediagnosticeerd dan carcinomen (14). Deze tumoren komen voornamelijk voor bij mannelijke honden en het behoud van androgeenreceptoren in adenomen van de perianale klier tijdens de progressie van de kanker levert het bewijs voor de hormoonafhankelijkheid van deze tumoren (15). Chirurgische resectie met inbegrip van castratie bij mannelijke honden is het meest gebruikt om perianale klier adenomen te behandelen; echter, fecale incontinentie is een veel voorkomende complicatie na chirurgische interventie, omdat de anale sluitspier grenzend aan de perianale klier kan worden beschadigd tijdens de operatie. In het onderhavige geval weigerden de opdrachtgevers de hond te castreren om verdere gelegenheid tot fokken te nemen; daarom besloten we alleen medische behandeling met cyclosporine A te geven, vanwege de anti-proliferatieve effecten. Eerdere studies toonden aan dat cyclosporine A de biosynthese van testosteron remt in vivo (16) en in vitro (17). Sikka et al. (18) meldden dat orale toediening van cyclosporine A de testosteronsynthese verminderde, voornamelijk door remming van de hypothalamopituitaire asfunctie. Een afname van de biosynthese van testosteron op een dosis-afhankelijke wijze is toe te schrijven aan het blokkeren van de signaaltransductieroute (17). Wij suggereren dat de biosynthese van testosteron in dit geval waarschijnlijk onderdrukt werd na het gebruik van cyclosporine A. Een afname van de grootte van de prostaatklier bij deze hond kan te wijten zijn aan de onderdrukking van testosteron, wat benigne prostaathyperplasie (BPH) kan doen regresseren. De klinische verschijnselen van BPH (tenesmus, aanhoudende of intermitterende hematurie, en bloedingen) kunnen worden verbeterd door het testosterongehalte te verlagen. Maar er was geen verandering in seksueel gedrag bij deze hond. Bovendien wordt gedacht dat perianale klieradenomen samen met rectale compressie door BPH hematochezia veroorzaakten bij deze hond.

Sjöholm (18) beschreef de remmende eigenschap van cyclosporine A op de proliferatie van ratteninsulinoma cellen, het polyamine gehalte, en de insuline secretie. Het mechanisme van dit anti-proliferatieve effect zou te wijten zijn aan de cytotoxiciteit van cyclosporine A. Cyclosporine induceert apoptose in verwante celtypen door een mechanisme dat lijkt op remming van calcineurine/nucleaire-factor-signalering van geactiveerde T-cellen (19,20). Mathews en Sukhiani (21) toonden aan dat cyclosporine A effectief was bij honden met perianale fistels, waarvan wordt gesuggereerd dat het betrokken is bij een afwijking in de immuunfunctie, maar het exacte mechanisme is onbekend (2,21,22). Hernández et al. (23) toonden aan dat cyclosporine A de migratie van primaire endotheelcellen en de door vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) geïnduceerde angiogenese remt, die bijdraagt tot de neovascularisatie van tumoren en bij bijna elk type kanker verhoogd is. Deze groeifactor behoort tot een familie waartoe de placentagroeifactor (PGF), VEGF-B, VEGF-C en VEGF-D behoren, die elk een interactie aangaan met een andere tyrosinekinase-receptor. Signalen via deze receptoren worden geblokkeerd door cyclosporine A, wat resulteert in remming van de tumorgroei (24).

In ons geval was er geen bewijs van ontsteking in de perifere regio van het adenoom. Bij de vroege presentatie was de laesie verzwakt, waarschijnlijk als gevolg van de druk die werd veroorzaakt door de ruimte-innemende massa. Het biopsiemonster werd genomen uit een niet-ulcererend deel van de massa en er werden geen ontstekingscellen gedetecteerd. De aanwezigheid van een ontstekingscomponent kan echter niet worden uitgesloten omdat niet de hele massa werd weggesneden. Cyclosporine kan bijdragen aan het oplossen van de ontsteking, niet alleen door een ontstekingsremmende werking, maar ook door afname van de massa waarschijnlijk door apoptose, maar het eigenlijke mechanisme wordt niet begrepen.

Hoewel honden minder gevoelig zijn voor de bijwerkingen van cyclosporine A dan andere dieren, gebaseerd op toxiciteitsonderzoek bij ratten, muizen, konijnen en honden (25), kunnen honden in zeldzame gevallen gingivale hyperplasie en papillomatose ondervinden, braken, diarree, bacteriurie, bacteriële huidinfecties, anorexia, hirsuitisme, onwillekeurig schudden, nefropathie, beenmergsuppressie en lymfoplasmatoïde dermatose bij dagelijkse doses van 20 tot 30 mg/kg (26).

Mogelijke bijwerkingen bij dieren als gevolg van cyclosporine A-therapie kunnen worden verwacht op het niveau van verschillende bijwerkingen die bij de mens zijn gemeld. Hypertrichose treedt op bij 50 tot 80% van de ontvangers van menselijke transplantaten die cyclosporine gebruiken (27). Acute botpijn, gewrichtszwelling en paresthesie van de ledematen zijn gemeld bij mensen die cyclosporine gebruikten na niertransplantatie of voor immuungemedieerde ziekten (28). Patricelli et al. (29) meldden dat kreupelheid bij honden die cyclosporine kregen, in verband werd gebracht met septische artritis en mogelijk met het terugkeren van panosteitis. Neuropsychologische effecten, waaronder tremor, hoofdpijn, depressie, angst, verwardheid en slaperigheid, zijn gemeld bij mensen die cyclosporine kregen (30).

Omdat er nooit onderzoek is gedaan naar de effecten van cyclosporine op perianale klieradenomen bij dieren, hebben de auteurs zich laten leiden door de dosering en duur die zijn gemeld bij onderzoek naar perianale fistels bij honden. De optimale dosering en therapieperiode voor perianaal adenoom moeten daarom verder worden bestudeerd. We kunnen echter verschillende therapeutische doseringsschema’s van cyclosporine overwegen op basis van eerdere studies. Ten eerste wordt cyclosporine A meestal oraal toegediend in een dagelijkse dosis van 5 mg/kg om atopische dermatitis bij de hond te behandelen (31,32). Ondanks het gunstige effect van cyclosporine A, verhinderen de hoge kosten van cyclosporine A het gebruik ervan in veel gevallen die een langdurige behandeling vereisen. Toepassing van een lage dosis cyclosporine A in combinatie met ketoconazol is onderzocht bij honden met anale fistels (33). Ketoconazol verlengt naar verluidt de halfwaardetijd van cyclosporine A op een dosisafhankelijke wijze door de dosis cyclosporine A die nodig is om therapeutische serumconcentraties te handhaven met 56% tot 90% te verlagen (34).

Estrogen kan worden beschouwd als een medische behandeling voor het onderdrukken van testosteron bij perianale klieradenomen wanneer de eigenaren castratie weigeren. Beenmergonderdrukking en fatale anaplastische anemie zijn echter ernstige bijwerkingen van oestrogeentherapie. Recentelijk is zinkgluconaat/arginine beschikbaar gekomen voor chemische castratie van 3 tot 10 maanden oude mannelijke pups. Zink veroorzaakt testiculaire atrofie en vermindert de spermatogenese met gelijktijdige verlaging van de androgeenconcentratie wanneer het in het testiculaire parenchym wordt geïnjecteerd (35).

Cyclosporine A werd in het onderhavige geval gedurende 5 weken toegediend. Deze hond vertoonde een matig verbeterde perianale laesie en volledige remissie van gelijktijdige klinische verschijnselen. De afwezigheid van klinische verschijnselen bleef stabiel gedurende 6 maanden, mogelijk als gevolg van de anti-proliferatieve effecten en anti-inflammatoire werking van cyclosporine A zoals hierboven beschreven. Informatie over mechanisme en werking van cyclosporine op perianaal klieradenoom en andere vormen van tumoren bij de hond is nodig in grootschalige studies.

Concluderend, dit is het eerste rapport dat het beheer en de prognose beschrijft van perianaal klieradenoom met langdurige toediening van cyclosporine A zonder bestralingstherapie en chirurgische resectie. Het doel van deze studie was om te bepalen of de toediening van cyclosporine systemisch de proliferatieve activiteit van perianaal klieradenoom bij een hond kan verminderen. CVJ