PMC

IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

Naast aminen kunnen ook andere verbindingen het geheugenbehoud wijzigen volgens een bifasische, niet-lineaire dosis-effectrelatie, waarbij zij waarschijnlijk inwerken op emotionele opwindingsniveaus die interageren op het plasma-epinefrine-hersenen norepinefrine-systeem. Zo is herhaaldelijk een nauwe relatie tussen amine- en endorfine- of glucoseniveaus gerapporteerd (Gold en Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a). Het is dan ook niet verwonderlijk dat er een verband is gesuggereerd tussen de niveaus van deze verbindingen en de opwinding. Het is zeer interessant dat de omkering van het effect op geheugenbehoud bij hoge doses epinefrine te wijten was aan het feit dat epinefrine bij deze doses het vrijkomen van β-endorfine veroorzaakte (Introini-Collison en McGaugh, 1987). Endorfine, systematisch toegediend bij de rat, veroorzaakte een verstoring van passieve vermijdingsretentie, en vergemakkelijkte actieve vermijdingsextinctie, na een IUSDEC (Gaffori en De Wied 1982). Een vrij duidelijk bewijs dat de geheugenstoornis veroorzaakt door hoge doses epinefrine te wijten is aan het vrijkomen van opioïde peptiden, was de demonstratie dat dit effect werd geblokkeerd door naloxon (Introini-Collison en McGaugh 1987). Anderzijds veroorzaakte de systemische toediening van opioïdantagonisten op zichzelf geheugenverbetering, hetzij in een passieve vermijdingstest bij de muis (Introini-Collison en McGaugh 1987), hetzij op het herkenningsgeheugen bij de aap (Aigner en Mishkin 1988). Het procognitieve effect volgde op een IUSDEC.

Er is gesuggereerd dat de effecten van epinefrine op het geheugen, althans gedeeltelijk, zouden kunnen worden gemedieerd door het vrijkomen van glucose (Gold, 1988). Systemische glucose-injecties na de training veroorzaken niet-lineaire, dosis-afhankelijke effecten op de inhibitieve vermijdingsretentie, vergelijkbaar met die welke werden gerapporteerd na toediening van epinefrine (Gold, 1986). Bovendien variëren de plasmaniveaus van glucose, gemeten kort na de training, naar gelang de intensiteit van de voetschok die bij de training wordt gebruikt. Interessant is dat systemische toediening van glucose na de training het retentievermogen van een gewenningsrespons in het open veld bij de muis verbeterde, terwijl toediening van insuline juist het tegenovergestelde effect had. De effecten van beide stoffen volgden een IUSDEC (Kopf en Baratti 1999). Aangezien glucose gemakkelijk de hersenen binnenkomt, kan het zijn dat glucose het geheugen beïnvloedt door direct in te werken op de glucoreceptoren in de hersenen (Oomura et al., 1988). Bovendien veroorzaakt toediening van cerebroventriculaire glucose na de training dosisafhankelijke effecten op de retentie (Lee et al., 1988).

Vermakkelijking van geheugenprocessen wordt gerapporteerd wanneer amfetamine wordt toegediend kort na een trainingservaring. Op een wijze die vergelijkbaar is met verschillende andere adrenerge middelen, oefent systemische toediening van amfetamine een IUSDEC-werking uit op geheugenprocessen. In vroege studies werd geheugenverbetering gerapporteerd na toediening van amfetamine na de training in lage doses: hogere doses bleken niet effectief in het veranderen van een appetitieve discriminatierespons (Krivanek en McGaugh 1969). Evenzo resulteerden hoge doses van amfetamine na de training in geheugenverstoring in een enkelvoudig remmend vermijdingsparadigma (Weissman, 1967). Amfetamine werkt via perifere catecholaminemechanismen: centrale toediening van amfetamine had geen invloed op de retentie (Martinez e.a., 1980).

Het is bekend dat emotionele opwinding ook de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors-as activeert, waardoor de plasmawaarden van corticosteron worden verhoogd. Er zijn voldoende aanwijzingen dat glucocorticoïden de consolidatie van het langetermijngeheugen beïnvloeden (De Kloet et al., 1999; Roozendaal 2000). Er is aangetoond dat hun effecten op het geheugen een omgekeerd U-vormig verband volgen. Acute toediening van corticosteron beïnvloedt het tekort aan ruimtelijk geheugen, veroorzaakt door bijnierverwijdering bij volwassen ratten, op een bifasische manier (McCormick et al., 1997). Acute toediening van lage doses glucocorticoïden na de training verbetert de geheugenconsolidatie, op een manier die sterk lijkt op die van epinefrine op het ruimtelijk geheugen (Sandi et al., 1997) en op angstconditionering (Pugh et al., 1997; Cordero en Sandi 1998). Anderzijds blijkt dat adrenerge en glucocorticoïde hormonale systemen op elkaar inwerken en zo de geheugenconsolidatie beïnvloeden. Blokkade van de corticosteron stressrespons, door middel van de corticosteron syntheseremmer metyrapone, voorkomt de remmende vermijdingsretentie versterking geïnduceerd door post-training epinefrine injecties of blootstelling aan psychologische stress (Roozendaal e.a., 1996; Liu e.a., 1999).

Bij de mens werd de IUSDEC relatie gerapporteerd tussen glucocorticoid niveaus en cognitieve functie verklaard als te wijten aan verhoogde arousal. Circadiane variaties van het effect van orale toediening van corticosteron op een free recall test bij jonge mensen werden gemeten (Fehm-Wolfsdorf et al., 1993). Corticosteron toediening onderdrukte de verhoogde cognitieve prestatie in de ochtend, wanneer de endogene corticosteron niveaus op hun hoogtepunt zijn, terwijl het geen effect had op cognitieve prestatie wanneer het ’s nachts werd toegediend, wanneer corticosteron de laagste concentratie heeft. Waarschijnlijk kwamen de hoge endogene corticosteronspiegels in de ochtend overeen met de piek van de omgekeerd U-vormige functie tussen corticosteronspiegels en cognitieve prestaties, en verschoof de toediening van corticosteron op dat moment de prestaties in de richting van een afname. Integendeel, de toediening van corticosteron ’s avonds (bij lage endogene corticosteronspiegels) was mogelijk niet voldoende om de cognitieve prestaties te verhogen in de richting van de piek van de omgekeerd-U-vormige functie die de processen van arousal en selectieve aandacht beïnvloedt. De omgekeerd U-vormige relatie tussen corticosteroïden en geheugen leidde tot de vraag of dit proces tegengestelde of synergische processen inhoudt die zouden kunnen worden bemiddeld door de twee typen bijniersteroïdreceptoren die naar verluidt in de hersenen bestaan: mineraalcorticoïdreceptoren (type I) en glucocorticoïdreceptoren (type II). Wanneer de prestaties in de Y-maze werden gemeten van ratten die type I of type II receptor antagonisten toegediend kregen, vertoonde alleen de met type II antagonisten behandelde groep een verminderde prestatie in het ruimtelijk geheugen (Conrad e.a., 1996). Achtereenvolgens toonden de auteurs aan dat als een IUSDEC de verkregen resultaten met geheugenprestaties bij verschillende corticosterondoseringen verklaart, dit alleen verband kan houden met Type II-receptoractivering (Conrad et al, 1999).

Het rapport dat glucocorticoïd effecten op geheugenconsolidatie versterking afhangen van de emotioneel opwindende inhoud van de toegediende stimulatie (Sandi, 1998; Buchanan en Lovallo 2001), is consistent met uitgebreid bewijsmateriaal dat aangeeft dat noradrenerge activatie in de amygdala betrokken is bij het mediëren van glucocorticoïd effecten op geheugenconsolidatie (De Quervain et al., 1998; Roozendaal 2000, 2002). Infusie in de basolaterale amygdala, onmiddellijk na de training, van de specifieke type II agonist RU28362 verbetert de geheugenconsolidatie, terwijl infusie van de type II antagonist RU38486 de geheugenconsolidatie nadelig beïnvloedt (Roozendaal en McGaugh 1997). Selectieve laesies van deze kern blokkeren de verbetering van de retentie door systemische injecties met dexamethason na de training (Roozendaal en McGaugh 1996). De effecten van glucocorticoïden op geheugenconsolidatie zijn dus afhankelijk van de basolaterale functie van de amygdala. Bovendien brengen noradrenerge celgroepen van de nucleus van de solitaire tractus en van de locus coeruleus hoge dichtheden van Type II receptoren tot expressie (Harfstrand et al., 1987). Activering na de training van deze receptoren op noradrenerge celgroepen in de kern van het solitaire tractus induceert geheugenverbetering (Roozendaal et al., 1999). Zoals hierboven vermeld, projecteert deze kern direct naar de amygdala en infusie van een β-adrenoceptor antagonist in de basolaterale kern blokkeert deze glucocorticoïd-geïnduceerde geheugen verbetering (Roozendaal et al., 1999).

Niet alle middelen die het geheugen beïnvloeden, vermoedelijk inwerkend op het arousal niveau, werken via perifere adrenerge mechanismen. Onderhuidse injecties met ACTH na de training beïnvloeden de latere prestaties op het gebied van vermijdingsretentie. De effecten op het geheugen zijn dosisafhankelijk; onmiddellijk na de training verbeteren systemische toedieningen van matige doses ACTH de geheugenopslag in een passief vermijdingsparadigma bij de rat, terwijl hogere doses die geheugenopslag belemmeren (Gold en van Buskirk 1976). Er is aangetoond dat de interactie tussen ACTH en het niveau van de aan de training gerelateerde stress vergelijkbaar is met die van amines: een eenmalige toediening van ACTH na de training zal de retentie na een training met een zwakke voetschok verbeteren en de retentie van een training met een sterke voetschok verslechteren (Gold en Zornetzer 1983). Anderzijds geven systemische ACTH-injecties geen betrouwbare veranderingen in het plasmagehalte van epinefrine en norepinefrine. ACTH initieert dus niet de adrenomedullaire of sympatische activiteit die normaal zou volgen op een voetschok, en dit hormoon moet dus werken via andere (waarschijnlijk centrale) mechanismen (McCarty en Gold, 1981). ACTH cerebroventriculaire toediening hetzij na de training of 1 uur voor de retentietest versterkte of verstoorde de passieve vermijdingsrespons bij de rat, afhankelijk van de dosering-arousal niveaus (Sahgal et al., 1983).

Gelijkaardig werden vasopressine effecten op leren en geheugen besproken als te wijten aan emotionele arousal niveau modulatie (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). Inderdaad, de aanvankelijk gerapporteerde resultaten die aantoonden dat toediening van vasopressine na de training geheugenprocessen vergemakkelijkte op een dosis-afhankelijke manier, werden gepresenteerd als bewijs dat vasopressine op een bijzondere manier de mnemonische capaciteit versterkte (De Wied e.a., 1976). Later onderzoek toonde aan dat dit effect vermoedelijk te wijten was aan arousal modificaties. Sahgal e.a., (1983) ontdekten dat cerebroventriculaire toediening van vasopressine na de proef de prestatie van sommige ratten in een passieve vermijdingstaak verbeterde, terwijl die van anderen verslechterde, en betoogden dat exogeen vasopressine de staat van arousal van de ratten kan verhogen. De relatie tussen de amineniveaus en de intensiteit van de schokken suggereert dus dat als een dier in een toestand van lage arousal verkeert vóór de behandeling met vasopressine, een verhoging van de arousal de prestatie zal bevorderen. Als het dier zich echter in een optimale of hoge arousal-toestand bevindt, zal een verdere toename van de arousal de prestatie verminderen. Er werd voorgesteld dat vasopressine betrokken kan zijn bij de selectie van een hoge arousal toestand, of bij de regulatie van arousal door de noradrenerge dorsale bundel (Sahgal 1984). Tenslotte lijkt oxytocine, een ander neurosecretorisch product van het hypothalamo-neurohypophyseale systeem, effecten te hebben die tegengesteld zijn aan die van vasopressine. Oxytocine verslechtert de passieve vermijdingsprestatie na systemische toediening na de proef en dit effect is dosis-afhankelijk op een bifasische wijze (Bohus e.a., 1978; Boccia e.a., 1998).

Zoals in de inleiding gesteld, wordt in verschillende artikelen de hypothese van een verband tussen IUSDEC en de emotionele opwindingstoestand niet besproken of gepresenteerd. Zo werd vastgesteld dat de toediening van D-cycloserine (een NMDA agonist) het herkenningsgeheugen bij apen verbetert, na systemische toediening vóór de test (Matsuoka en Aigner 1996) en dat γ-L-glutamyl-L-aspartaat en D-2-amino-5-fosfonovaleraat (beide NMDA antagonisten) na intracerebroventriculaire toediening na de training de retentie van een actieve vermijdingsrespons bij de muis verstoren (Mathis e.a., 1991). De intracerebroventriculaire toediening na de training van 2-deoxy-D-galactose (een stof die de fucosylering van glycoproteïnen tegengaat) verstoort de handhaving van een passieve vermijdingsreactie bij de rat (Ambrogi Lorenzini et al., 1997). De systemische toediening van het nootrope minaprine vóór de training verhoogt de actieve vermijdingsreactie bij de rat (Ambrogi Lorenzini e.a., 1993). De intracerebroventriculaire toediening van het neuropeptide PACAP-38 verhoogt de passieve vermijdingsreactie bij de rat (Sacchetti et al., 2001). Dezelfde verbinding veroorzaakt een vergelijkbaar dosis-effect op de prikkelbaarheid van een in vitro preparaat van hippocampus plakjes van een rat (Roberto et al., 2001). De intrahippocampale toediening na de training van nifedipine (een Ca++ kanaalblokker van de klasse der dihydropyridines) verhoogt het behoud van de remmende stap-down vermijding bij de rat (Lee en Lin 1991; Quevedo et al., 1998). In al deze gevallen beschreven de auteurs een IUSDEC, maar bespraken zij niet de mogelijke mechanismen ervan. In sommige gevallen werd die bevinding verklaard door eenvoudigweg down-regulatie of tolerantie te suggereren. In het geval van cholinesteraseremmers werd de hypothese naar voren gebracht dat de activering van presynaptische autoreceptoren een rol zou kunnen spelen bij de vermindering van de activiteit van deze verbindingen (Braida e.a., 1998). In een vroege studie werd gerapporteerd dat systemische toediening van fysostigmine na de training de geheugenverwerking van een appetitieve doolhof leertaak bij ratten beïnvloedt, opnieuw volgens een IUSDEC trend (Stratton en Petrinovich 1963). Evenzo werd bij recentere acetylcholinesteraseremmers (MF201, MF268) gevonden dat zij scopolamine-geïnduceerde amnesie van ruimtelijke geheugentaken bij de rat tegengaan bij lage maar niet bij hoge doseringen (pre-trial orale toediening) (Braida et al., 1996, 1998), zoals ook werd gevonden bij andere cholinerge agonisten en cholinesterase inhibitoren, die bij lage doses de prestaties verbeteren, maar bij hogere doses niet effectief zijn (Flood e.a., 1981; Wanibuchi e.a., 1994; Waite en Thal 1995).