Pembrolizumab

Pembrolizumab werd uitgevonden door wetenschappers Gregory Carven, Hans van Eenennaam en John Dulos bij Organon waarna zij vanaf 2006 samenwerkten met Medical Research Council Technology (dat LifeArc werd) om het antilichaam te humaniseren; Schering-Plough nam Organon in 2007 over en Merck & Co. nam Schering-Plough twee jaar later over. Carven, van Eenennaam en Dulos werden in 2016 erkend als Uitvinders van het Jaar door de Intellectual Property Owners Education Foundation.

Het ontwikkelingsprogramma voor pembrolizumab werd gezien als hoge prioriteit bij Organon, maar lage bij Schering en later Merck. Begin 2010 beëindigde Merck de ontwikkeling en begon met de voorbereidingen voor het uitlicentiëren ervan. Later, in 2010, publiceerden wetenschappers van Bristol Myers Squibb een artikel in The New England Journal of Medicine waaruit bleek dat hun checkpointremmer ipilimumab (Yervoy) veelbelovend was gebleken bij de behandeling van uitgezaaid melanoom en dat een tweede checkpointremmer van Bristol-Myers Squibb, nivolumab (Opdivo), ook veelbelovend was. Merck had op dat moment weinig engagement of expertise in oncologie of immunotherapie, maar begreep de opportuniteit en reageerde sterk door het programma te reactiveren en tegen eind 2010 de IND in te dienen. Een voorbeeld: Martin Huber was een van de weinige senior mensen bij Merck met veel ervaring in de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen longkanker, maar hij was bevorderd tot senior management en was niet langer betrokken bij productontwikkeling. Hij trad terug uit zijn rol om de klinische ontwikkeling van pembrolizumab voor longkanker te leiden.

Wetenschappers bij het bedrijf pleitten voor het ontwikkelen van een companion diagnostic en het beperken van het testen van het medicijn tot alleen patiënten met biomarkers die aantonen dat ze waarschijnlijk zouden reageren, en kregen instemming van het management. Sommigen, waaronder aandeelhouders en analisten, bekritiseerden deze beslissing omdat het de potentiële markt voor het geneesmiddel beperkte, terwijl anderen aanvoerden dat het de kans op het bewijzen van de werking van het geneesmiddel verhoogde en klinische studies sneller zou maken. (Voor de proeven zouden minder patiënten nodig zijn omdat de kans op een groter effect groter is). Snel handelen en het risico op mislukking beperken was essentieel om de achterstand op Bristol-Myers Squibb in te lopen, dat een voorsprong van ongeveer vijf jaar op Merck had. De fase I-studie startte begin 2011 en Eric Rubin, die de melanoomstudie leidde, pleitte voor en slaagde erin de uitbreiding van de studie te winnen tot ongeveer 1300 mensen. Dit was de grootste fase I-studie die ooit in de oncologie is uitgevoerd, waarbij de patiënten ruwweg waren verdeeld over melanoom en longkanker.

In 2013 heeft Merck in stilte een doorbraaktherapie-aanduiding voor het geneesmiddel aangevraagd en gekregen. Deze regelgevingsroute was op dat moment nieuw en niet goed begrepen. Een van de voordelen ervan is dat de Amerikaanse FDA vaker vergaderingen houdt met geneesmiddelenontwikkelaars, waardoor het risico kleiner wordt dat ontwikkelaars fouten maken of misverstanden ontstaan tussen de verwachtingen van de regelgevers en wat de ontwikkelaars willen doen. Dit was Merck’s eerste gebruik van de aanwijzing en de vermindering van het regelgevingsrisico was een van de redenen waarom het management bereid was om bedrijfsmiddelen in de ontwikkeling te steken.

In 2013 werd de naam van de United States Adopted Name (USAN) gewijzigd van lambrolizumab in pembrolizumab. In dat jaar werden klinische onderzoeksresultaten in gevorderd melanoom gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Dit was onderdeel van de grote fase I-studie NCT01295827.

Op 4 september 2014 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) pembrolizumab goed onder het Fast Track Development Program. Het is goedgekeurd voor gebruik na behandeling met ipilimumab, of na behandeling met ipilimumab en een BRAF-remmer bij gevorderde melanoompatiënten die drager zijn van een BRAF-mutatie.

In 2015 waren de enige PD-1/PD-L1-gerichte geneesmiddelen op de markt pembrolizumab en nivolumab, waarbij klinische ontwikkelingen in de klasse van geneesmiddelen aandacht kregen in The New York Times.

In april 2016 vroeg Merck goedkeuring aan om het geneesmiddel in Japan op de markt te brengen en tekende het een overeenkomst met Taiho Pharmaceutical om het daar te co-promoten.

In juli 2015 kreeg pembrolizumab goedkeuring voor het in de handel brengen in Europa.

Op 2 oktober 2015 keurde de Amerikaanse FDA pembrolizumab goed voor de behandeling van uitgezaaide niet-kleincellige longkanker (NSCLC) bij patiënten van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen en die behandeling met andere chemotherapeutische middelen hebben gefaald.

In juli 2016 aanvaardde de Amerikaanse FDA voor prioritaire beoordeling een aanvraag voor recidiverend of metastatisch squameus hoofd-halscelcarcinoom (HNSCC) na een op platina gebaseerde chemotherapie. Zij verleenden versnelde goedkeuring aan pembrolizumab als behandeling voor patiënten met recidiverend of metastatisch (HNSCC) (“ongeacht PD-L1-kleuring”) na progressie op een op platina gebaseerde chemotherapie, op basis van objectieve responspercentages (ORR) in de fase Ib KEYNOTE-012-studie in augustus van datzelfde jaar. Volledige goedkeuring hing af van de resultaten van de fase III-studie KEYNOTE-040 (NCT02252042), die liep tot jan 2017.

In mei 2017 kreeg pembrolizumab een versnelde goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor gebruik bij elke niet-resectabele of metastatische vaste tumor met DNA-mismatchreparatiedeficiënties of een microsatellietinstabiliteit-hoge toestand (of, in het geval van dikke darmkanker, tumoren die zijn gevorderd na chemotherapie). Deze goedkeuring was het eerste geval waarin de FDA het op de markt brengen van een geneesmiddel uitsluitend op basis van de aanwezigheid van een genetische mutatie goedkeurde, zonder enige beperking ten aanzien van de plaats van de kanker of het soort weefsel waarin de kanker is ontstaan. De goedkeuring was gebaseerd op een klinische studie van 149 patiënten met kanker met microsatellietinstabiliteit of mismatch repair deficiëntie, die zich hadden ingeschreven voor een van de vijf single-arm trials. Negentig patiënten hadden colorectale kanker, en 59 patiënten hadden een van de 14 andere kankertypes. Het objectieve responspercentage voor alle patiënten was 39,6%. De responspercentages waren vergelijkbaar voor alle kankertypes, waaronder 36% voor colorectale kanker en 46% voor de andere tumortypes. In het bijzonder waren er 11 complete responsen, en de rest partiële responsen. De respons hield ten minste zes maanden aan bij 78% van de responders. Omdat de klinische studie vrij klein was, is Merck verplicht om verdere post-marketing studies uit te voeren om ervoor te zorgen dat de resultaten geldig zijn. Pembrolizumab kreeg in oktober 2017 de aanwijzing als weesgeneesmiddel voor SCLC.

In juni 2018 keurde de Amerikaanse FDA pembrolizumab goed voor gebruik bij zowel gevorderde baarmoederhalskanker voor PD-L1-positieve patiënten als voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met refractair primair mediastinaal groot B-cellymfoom (PMBCL), of die zijn hervallen na twee of meer eerdere lijnen van therapie.

In augustus 2018 heeft de Amerikaanse FDA de voorschrijfinformatie voor pembrolizumab atezolizumab bijgewerkt om het gebruik van een FDA-goedgekeurde companion diagnostic test te vereisen om PD-L1-niveaus te bepalen in tumorweefsel van patiënten met lokaal gevorderde of metastatische urotheliale kanker die niet in aanmerking komen voor cisplatine. Op 16 augustus 2018 heeft de FDA de Dako PD-L1 IHC 22C3 PharmDx Assay (Dako North America, Inc.) goedgekeurd als companion diagnostic om patiënten met lokaal gevorderd of metastatisch urotheliaal carcinoom die cisplatine-onverkiesbaar zijn te selecteren voor behandeling met pembrolizumab. De 22C3-test bepaalt PD-L1-expressie met behulp van een gecombineerde positieve score (CPS) die PD-L1-kleuring in tumor- en immuuncellen beoordeelt. Vanaf augustus 2018 is pembrolizumab geïndiceerd voor de behandeling van personen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor cisplatine-bevattende chemotherapie en van wie de tumoren PD-L1 tot expressie brengen zoals bepaald met een door de FDA goedgekeurde test, of bij patiënten die niet in aanmerking komen voor platinum-bevattende chemotherapie, ongeacht de PD-L1-status.

In november 2018 heeft de Amerikaanse FDA versnelde goedkeuring verleend aan pembrolizumab voor personen met hepatocellulair carcinoom (HCC) die eerder zijn behandeld met sorafenib.

In februari 2019 heeft de Amerikaanse FDA pembrolizumab goedgekeurd voor de adjuvante behandeling van patiënten met melanoom met betrokkenheid van lymfeklier(en) na volledige resectie. De FDA verleende de aanvraag weesgeneesmiddelaanwijzing.

In juni 2019 verleende de Amerikaanse FDA versnelde goedkeuring aan pembrolizumab voor personen met metastatische kleincellige longkanker (SCLC) met ziekteprogressie op of na op platina gebaseerde chemotherapie en ten minste één andere eerdere therapielijn, en keurde de FDA pembrolizumab goed voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met metastatisch of niet-resectabel recidiverend squameus hoofd-halscelcarcinoom (HNSCC). Pembrolizumab werd goedgekeurd voor gebruik in combinatie met platina en fluorouracil (FU) voor alle patiënten en als enkelvoudig middel voor patiënten van wie de tumoren PD-L1 (Combined Positive Score ≥1) tot expressie brengen, zoals bepaald met een door de FDA goedgekeurde test. De FDA heeft ook het beoogde gebruik voor de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-kit uitgebreid met gebruik als companion diagnostic device voor het selecteren van patiënten met HNSCC voor behandeling met pembrolizumab als enkelvoudige agent.

In juli 2019 heeft de FDA pembrolizumab goedgekeurd voor patiënten met recidiverend, lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm (ESCC) waarvan de tumoren PD-L1 tot expressie brengen (gecombineerde positieve score ≥10), zoals bepaald met een door de FDA goedgekeurde test, met ziekteprogressie na een of meer eerdere lijnen van systemische therapie. De FDA heeft ook een nieuwe toepassing goedgekeurd voor de PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-kit als companion diagnostic device voor de selectie van patiënten voor de bovengenoemde indicatie.

In juni 2020 heeft de Amerikaanse FDA pembrolizumab goedgekeurd als monotherapie voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met niet-resectabele of metastatische tumormutatielast-hoge (TMB-H) vaste tumoren, zoals bepaald met een door de FDA goedgekeurde test, die na eerdere behandeling zijn gevorderd en die geen bevredigende alternatieve behandelingsopties hebben.