Ontwikkeling Norovirusvaccin versnelt na succes tegen rotavirus

Uitgave: September 2019

Door Caitlyn Stulpin

Bron/openbaarmakingen

Gepubliceerd door:

Openbaarmakingen: Burke, Giersing, Hall en Shane melden geen relevante financiële onthullingen. O’Ryan meldt financiering te ontvangen voor epidemiologische studies en advies over diarreeziekte van Takeda vaccins.

TOPIC TOEVOEGEN AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneren

TOEGEVOEGD AAN EMAIL ALERTS

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw email alerts te beheren

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

Wij konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Norovirus is de belangrijkste oorzaak geworden van medisch begeleide acute gastro-enteritis in landen met nationale rotavirusvaccinatieprogramma’s, waaronder de Verenigde Staten, en is een veelvoorkomende oorzaak van uitbraken wereldwijd. Er is nog steeds geen gelicentieerd vaccin tegen norovirus, maar er zijn veelbelovende kandidaten in de pijplijn, zeiden deskundigen, en onderzoekers werken aan het definiëren van welke genotypen en populaties te targeten.

“Norovirus veroorzaakt naar schatting een op de vijf gevallen van gastro-enteritis. De laatste – en echt de eerste – schatting van de WHO was 685 miljoen gevallen per jaar,” Aron J. Hall, DVM, MSPH, hoofd van het norovirus epidemiologie team in de CDC’s Division of Viral Diseases, vertelde Infectious Disease News. “Die last treft vooral kinderen onder de 5 jaar en mensen in ontwikkelingslanden. In termen van economische kosten, 60 miljard dollar wereldwijd als gevolg van kosten voor gezondheidszorg en verloren productiviteit. Dus, het is nogal een enorme impact in termen van morbiditeit, mortaliteit en kosten.”

Infectious Disease News sprak met Hall en andere deskundigen over de last van norovirus, de kandidaat-vaccins die hun weg door de pijplijn banen en wat er kan worden gedaan om norovirus te voorkomen terwijl de vaccintrials in afwachting zijn.

‘Een democratisch virus’

Van de bijna 700 miljoen gevallen van norovirus die zich elk jaar voordoen, zijn er ongeveer 200 miljoen – inclusief 50.000 sterfgevallen – bij kinderen jonger dan 5 jaar, die meestal in ontwikkelingslanden leven, volgens de CDC. Het norovirus is echter zowel in lage- als in hoge-inkomenslanden een groot probleem. Hall zei dat het niet discrimineert.

“Het treft wereldwijd iedereen in het hele leeftijdsspectrum en op verschillende sociaaleconomische niveaus. We zien het als een democratisch virus – dat zowel ontwikkelingslanden als ontwikkelde landen treft,” zei hij.

Volgens Hall zijn jonge kinderen, omdat ze immunologisch naïef zijn, vatbaarder voor de infectie. Bovendien zei hij dat kinderen jonger dan 5 jaar meer contact hebben met mensen, met name andere kinderen die waarschijnlijk minder effectieve handhygiëne gewoonten hebben dan volwassenen, waardoor ze een grotere kans op blootstelling hebben.

Als we strikt kijken naar de last in de VS, veroorzaakt norovirus tussen 19 en 21 miljoen gevallen van acute gastro-enteritis en draagt bij aan 56.000 tot 71.000 ziekenhuisopnames en 570 tot 800 sterfgevallen per jaar, volgens de CDC. Net als bij de wereldwijde last, komen deze gevallen en sterfgevallen vooral voor bij jonge kinderen en ouderen.

Daarnaast is norovirus de belangrijkste oorzaak van door voedsel overgedragen ziekten in de VS, veroorzaakt 58% van de door voedsel overgedragen ziekten met bekende oorzaken en kost ongeveer $ 2 miljard aan productiviteitsverlies en uitgaven voor gezondheidszorg.

Het virus is zeer besmettelijk en wordt meestal verspreid door direct contact met een besmet persoon, het consumeren van besmet voedsel of water of na het aanraken van besmette oppervlakken. Uitbraken worden vaak gemeld in restaurants, scholen en cruiseschepen, maar komen het meest voor in zorginstellingen, volgens de CDC.

Naast de gebruikelijke manieren waarop norovirus wordt verspreid, werd in een recente studie gepubliceerd in Clinical Infectious Diseases vastgesteld dat braken de belangrijkste bron is van norovirusuitbraken in zorginstellingen via de lucht. Malin Alsved, MSc, een promovendus in de afdeling ergonomie en aërosoltechnologie aan de Lund University in Zweden, en collega’s onderzochten associaties tussen gastro-enteritis symptomen en de aanwezigheid van norovirus in de lucht, evenals de grootte van norovirus-dragende deeltjes, een belangrijke marker van hoe lang ze in de lucht kunnen blijven en hoe gemakkelijk ze worden ingeademd.

Volgens de studie testten 24% van de luchtmonsters van 10 van 26 patiënten positief op norovirus-RNA, allemaal verzameld tijdens uitbraken, of vóór een volgende uitbraak. De onderzoekers meldden een sterke associatie tussen norovirus-RNA in de lucht en een kortere periode sinds de laatste braakepisode (OR = 8,1; P = 0,04 binnen 3 uur sinds de laatste episode), waarbij de concentratie van norovirus in de lucht varieerde van 5 tot 215 kopieën/m3, aldus de studie.

Vaccinontwikkeling

Rotavirus is van oudsher de belangrijkste oorzaak van pediatrische diarree wereldwijd, en daarom werd het al vroeg geïdentificeerd als een belangrijk doelwit voor vaccinontwikkeling, zei Hall. Na de ontwikkeling van effectieve vaccins is de last van rotavirus verminderd, wat aantoont wat mogelijk kan zijn met een effectief norovirusvaccin.

In een studie gepubliceerd in 2018, Christopher Troeger, MPH, van het Institute for Health Metrics and Evaluation in Seattle, en collega’s schatten dat, wereldwijd, rotavirusvaccinatie ongeveer 28.000 sterfgevallen heeft afgewend bij kinderen jonger dan 5 jaar in 2016. Zij schatten dat ongeveer 83.200 extra kinderen hadden kunnen worden gered als volledige vaccindekking dat jaar was bereikt.

Een andere studie van Casey L. McAtee, MD, van de afdeling kindergeneeskunde van het Baylor College of Medicine, en collega’s onderzochten de last van norovirus en rotavirus bij kinderen na de introductie van rotavirusvaccin in Bolivia door de ontlastingmonsters te analyseren 206 kinderen met acute gastro-enteritis en 71 zonder de ziekte. Van 201 monsters van kinderen met acute gastro-enteritis, hadden 69 (34,3%) positieve resultaten voor norovirus, 38 (18,9%) voor rotavirus en 9 (4,5%) voor beide. Bij zuigelingen werd norovirus bijna drie keer zo vaak aangetroffen als rotavirus, respectievelijk in 34 (42,5%) en 12 (15%) monsters, met drie (3,8%) co-infecties. De auteurs concludeerden dat deze bevindingen het belang onderstrepen van norovirusinfecties samen met rotavirusinfecties in de ontwikkelingswereld na rotavirusvaccinatie.

Een studie uitgevoerd in Quebec toonde vergelijkbare resultaten in die zin dat norovirus vaker voorkwam dan rotavirus in gevallen van pediatrische gastro-enteritis. Volgens Carolina Quach, MD, MSc, co-directeur van het Vaccine Study Centre aan het McGill University Health Centre, en collega’s, begon het toezicht op acute gastro-enteritis bij kinderen van 8 weken tot 3 jaar door ontlastingmonsters te testen op rotavirus, norovirus en sapovirus. Uit de resultaten bleek dat 20,4% (95% CI, 16,5%-24,3%) van de patiënten positief testte op rotavirus, en 25,5% (95% CI, 21,3%-29,8%) had norovirus. Van juni 2012 tot mei 2013, kort na de invoering van een door de overheid gefinancierd rotavirusvaccinatieprogramma in Quebec, waren de rotavirus- en norovirusprevalentie vergelijkbaar, maar van juni 2013 tot mei 2014 was de rotavirusprevalentie 21,4% (95% CI, 14,3%-28,5%) lager dan norovirus. Volgens de onderzoekers was de schijnbare vermindering van de prevalentie van rotavirus-geassocieerde gastro-enteritis “niet verrassend, gezien de effectiviteit van het Rotarix-vaccin (GlaxoSmithKline) en het succes van het kinderrotavirusvaccinatieprogramma.”

De opkomst van het norovirus als de volgende belangrijke oorzaak van pediatrische diarree heeft geleid tot een versnelling in de ontwikkeling van vaccins, gaven deskundigen aan.

“Sommige ziekteverwekkers zijn gemakkelijker dan andere voor het ontwikkelen van een vaccin. We beginnen met ziekten die een duidelijke behoefte hebben en een relatief eenvoudige weg naar een vaccin,” zei Hall.

Volgens Birgitte Giersing, PhD, technisch officier in de afdeling Immunisatie, Vaccins en Biologieën van de WHO, zijn er enkele interessante kandidaten voor norovirusvaccins in de pijplijn. Zij noemde er twee in het bijzonder, waarvan het meest geavanceerde wordt getest in klinische studies bij verschillende doelpopulaties, waaronder zuigelingen en ouderen, hoewel de resultaten nog niet zijn gepubliceerd. Zij voegde eraan toe dat deze gegevens, indien zij positief uitvallen, de inspanningen voor de ontwikkeling van vaccins een nieuwe impuls zouden kunnen geven. De tweede kandidaat, die zich in een vroege ontwikkelingsfase bevindt, is een combinatievaccin tegen norovirus en rotavirus. Giersing legde uit dat de introductie van combinatievaccins belangrijk is voor immunisatieschema’s, hoewel elk norovirusvaccin gunstig zou zijn voor patiënten die terugkerende infecties kunnen hebben.

“Mensen kunnen meerdere keren in hun leven worden besmet, dus een hulpmiddel zoals een vaccin om ziekte vroeg in het leven te voorkomen wanneer de uitkomst veel ernstiger kan zijn, zou zeer nuttig zijn,” zei Hall.

Giersing suggereerde echter dat de business van vaccinontwikkeling het op de markt brengen van een norovirusvaccin in de weg zou kunnen staan. Zij merkte op dat er in landen met hoge inkomens een grotere perceptie is van de morbiditeit van het norovirus dan van de mortaliteit, en dat er in landen met lage en middeninkomens minder bewustzijn van en vraag naar een vaccin is, hoewel daar de behoefte het grootst is.

“De klinische kandidaten die in ontwikkeling zijn, hebben de neiging zich in eerste instantie te richten op de markten van de landen met hoge inkomens, omdat deze de mogelijkheid bieden van een sneller rendement op de investering. Helaas is er vaak een vertraging in het beschikbaar komen van vaccins voor lage-inkomenslanden, hoewel er een volksgezondheidsbehoefte is die zowel in hoge- als lage-inkomenslanden van belang is,” zei ze.

Last jaar publiceerden Miguel O’Ryan, MD, van het Millennium Institute of Immunology and Immunotherapy aan de Universiteit van Chili, en collega’s een paper waarin norovirusvaccin-kandidaten in de pijplijn werden geschetst. Zij legden uit dat de ontwikkeling van een norovirusvaccin “op veel moeilijkheden is gestuit, waaronder genetische / antigene diversiteit, beperkte kennis van de immunologie van het norovirus en de virale cyclus, gebrek aan een permissieve cellijn voor de kweek en gebrek aan een algemeen beschikbaar en succesvol diermodel.”

“Vaccinontwikkeling voor norovirus – een virus dat we niet gemakkelijk in het lab kunnen kweken – berust op de synthese van antigenisch relevante virusdeeltjes of subdeeltjes,” vertelde O’Ryan aan Infectious Disease News.

Hij zei dat een kandidaat-vaccin dat aanvankelijk werd geproduceerd door een klein biofarmaceutisch bedrijf genaamd LigoCyte Pharmaceuticals en dat na preklinische en fase I-studies werd gekocht door Takeda Vaccines, de meest gevorderde kandidaat is. Het vaccin, dat twee gesynthetiseerde virusachtige deeltjes van twee genogroepen, GI en GII, omvat, is gevorderd tot fase 1-2-studies om de veiligheid en optimale doseringsschema’s bij volwassenen (Amerikaanse leger) en kinderen (Panama en Colombia) te evalueren.

“Een fase 2b-studie die de werkzaamheid bij kinderen aantoont, zou in 2020 moeten plaatsvinden en als deze succesvol is, zou deze vrij snel daarna moeten worden gevolgd door een grote fase 3-studie,” zei O’Ryan. “Maar de uitvoering van deze studies, die complex is, hangt af van de strategische planning van het bedrijf.”

Potentiële vaccindoelwitten

Een recente studie van Rachel M. Burke, PhD, MPH, een epidemioloog in de Viral Gastroenteritis Branch van de CDC, en collega’s analyseerden nationale surveillancegegevens en identificeerden het norovirusgenotype GII.4 als een bijzonder relevant doelwit voor vaccinkandidaten. Burke zei dat gegevens aantoonden dat vaccins zich ook zouden moeten richten op patiënten in zorginstellingen.

Volgens de CDC vindt driekwart van norovirusuitbraken plaats in langdurige zorginstellingen zoals verpleeghuizen.

“Er zijn maar weinig gegevens beschikbaar om aan te tonen welke uitbraakkarakteristieken – bijvoorbeeld gastheer, virus of setting – geassocieerd kunnen zijn met ernstige uitkomsten van norovirusziekte,” vertelde Burke aan Infectious Disease News.

In hun studie analyseerden Burke en collega’s gegevens van twee vrijwillige rapportagebronnen – het National Outbreak Reporting System, dat epidemiologische kenmerken van norovirusgevallen vastlegt, zoals leeftijd, uitbraaksetting en uitkomst, en CaliciNet, dat laboratoriumgegevens vastlegt, waaronder virusgenotypen.

“Door deze twee informatiebronnen te koppelen, hebben we een krachtige dataset om te onderzoeken wat kan leiden tot ernstige uitkomsten van norovirusziekte,” zei Burke.

De studie bevestigde dat de meeste uitbraken – 62,8% (n = 2.353) – werden veroorzaakt door het GII.4 genotype, en onthulde dat deze uitbraken geassocieerd waren met gezondheidszorgomgevingen (OR = 3,94; 95% CI, 2,99-5,23), de maanden november tot april (OR = 1,55; 95% CI, 1,24-1,93) en oudere leeftijd, met ten minste 50% van de patiënten van 75 jaar of ouder.

GII.4 uitbraken hadden ook meer kans op ernstige uitkomsten (hospitalisatie rate ratio = 1,54; 95% CI, 1,23-1,96; mortaliteit RR = 2,77; 95% CI, 1,04-5,78), rapporteerden Burke en collega’s.

Volgens Burke suggereren de resultaten van de studie dat, voor het beste effect, toekomstige norovirusvaccins moeten beschermen tegen GII.4 Volgens de CDC hebben GII.17- en GII.2-stammen de laatste jaren GII.4-stammen vervangen als de meest voorkomende norovirusstammen in verschillende Aziatische landen. Deze nieuw opkomende stammen, evenals de opkomende GII.4-stammen, hebben bijgedragen aan de toename van het aantal norovirusuitbraken wereldwijd.

Hoewel er inspanningen worden gedaan om te bepalen welke genotypen en groepen primaire doelwitten zouden zijn voor een norovirusvaccin, zijn experts het erover eens dat elk vaccin een positieve impact zou hebben op de ziektelast.

“Zelfs een matig effectief vaccin zou duizenden levens kunnen redden, miljoenen ziekten kunnen voorkomen en miljarden dollars kunnen besparen,” zei Hall. “Er is een enorm potentieel voor impact.”

In termen van de klinische praktijk, Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, universitair hoofddocent kindergeneeskunde en interim-hoofd van de afdeling kinderinfectieziekten aan de Emory University School of Medicine en Children’s Healthcare of Atlanta, zei dat de impact van een norovirusvaccin op acute gastro-enteritis vergelijkbaar zou zijn met die van rotavirusvaccins, waarbij niet alleen degenen die zijn ingeënt worden beschermd, maar ook niet-ingeënte patiënten via kuddebescherming.

“Een effectief vaccin met een goede opname heeft het potentieel om de 50.000 kindersterfgevallen die jaarlijks voorkomen in omgevingen met weinig middelen sterk te verminderen of zelfs te elimineren en zou een opmerkelijke impact hebben op de 200 miljoen pediatrische infecties en de 685 miljoen infecties die wereldwijd voorkomen,” zei Shane.

Giersing zei dat belangrijke vragen nog moeten worden beantwoord.

“Ik denk dat we allemaal graag een vaccin zouden zien, vooral in landen met lage inkomens,” zei Giersing. “Hoe het moet worden gebruikt is essentieel – op dit moment zou injecteerbare intramusculaire toediening betekenen dat er een paar doses moeten worden toegediend. Andere vragen die moeten worden beantwoord, zijn: hoe groot is de vraag? Hoe bekend zijn landen eigenlijk met het norovirus?

Voorlopig is preventie de sleutel

Volgens de CDC kan norovirus in braaksel of uitwerpselen worden aangetroffen voordat de symptomen beginnen en kan het nog twee weken of langer na het verdwijnen van de symptomen in de uitwerpselen aanwezig blijven. De CDC benadrukt een goede handhygiëne, vooral na gebruik van het toilet of verschonen van de luier, en altijd voor het eten, bereiden of hanteren van voedsel. Handontsmettingsmiddelen op alcoholbasis kunnen naast handen wassen worden gebruikt, maar ze zijn niet zo effectief als water en zeep en mogen niet afzonderlijk worden gebruikt om norovirusdeeltjes te verwijderen.

Daarnaast beveelt de CDC aan om fruit en groenten zorgvuldig te wassen voordat u ze bereidt en opeet, en om oesters en andere schelpdieren grondig te koken voordat u ze consumeert, waarbij u ervoor zorgt dat u oppervlakken voor en na het wassen reinigt en desinfecteert. Alle oppervlakken of wasgoed verontreinigd met braaksel of uitwerpselen moeten onmiddellijk worden gewassen en gedesinfecteerd om de verspreiding van norovirus te voorkomen.

“We moeten benadrukken wat we nu kunnen doen om infectie te voorkomen – we hopen op een vaccin, maar in de tussentijd kunnen mensen zich richten op handhygiëne, thuisblijven als ze ziek zijn en reiniging en desinfectie van de omgeving, “zei Hall. “Norovirus is resistent en kan in de omgeving blijven bestaan, en dit zijn dingen die in gedachten moeten worden gehouden.” – door Caitlyn Stulpin

• Alsved M, et al. Clin Infect Dis. 2019;doi:10.1093/cid/ciz584.
• Burke RM, et al. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jiy569.
• Doll MK, et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;doi:10.1097/INF.000000001077.
• Lucero Y, et al. Vaccine. 2018;doi:10.1016/j.vaccine.2017.06.043.
• McAtee CL, et al. Am J Trop Med Hyg. 2016;doi:10.4269/ajtmh.15-0203.
• Troeger C, et al. JAMA Pediatr. 2018;doi:10.1001/jamapediatrics.2018.1960.

• Voor meer informatie:
• Rachel M. Burke, PhD, MPH, is te bereiken via [email protected].
• Birgitte Giersing, PhD, is te bereiken via [email protected].
• Aron Hall, DVM, MSPH, is te bereiken via [email protected].
• Miguel O’Ryan, MD, is te bereiken via [email protected].
• Andi L. Shane, MD, MPH, MSc, is te bereiken op [email protected].

Disclosures: Burke, Giersing, Hall en Shane melden geen relevante financiële onthullingen. O’Ryan meldt financiering te ontvangen voor epidemiologische studies en advies over diarreeziekte van Takeda vaccins.