Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) werd voor het eerst ontwikkeld in het begin van de jaren negentig en werd in 1998 goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. Sindsdien is het uitgegroeid tot het meest voorgeschreven geneesmiddel voor de behandeling van overmatige slaperigheid overdag. Armodafinil (Nuvigil) is het enantiomeer met een langere halfwaardetijd van modafinil. Een van de redenen voor het succes van modafinil is het ontbreken van negatieve bijwerkingen die vaak voorkomen bij andere medicijnen die worden gebruikt om overmatige slaperigheid te behandelen. In tegenstelling tot amfetaminen induceert modafinil bijvoorbeeld geen sympathomimetische effecten, veroorzaakt het geen slaapterugslag, en is het weinig gevoelig voor misbruik. Hoewel is aangetoond dat modafinil de stemming bij mensen kan beïnvloeden, lijkt het geen verslavingspotentieel te bezitten bij naïeve personen. Uit studies met diermodellen is naar voren gekomen dat modafinil mogelijk versterkende effecten zou kunnen hebben bij personen met cocaïne-ervaring. Niettemin waren voor de versterkende en discriminerende stimulerende effecten van modafinil zeer hoge doses nodig (tot 256 mg kg-1 intraperitoneaal bij ratten), en was modafinil meer dan 200 keer minder krachtig dan d-amfetamine.

Daarom is modafinil een eerstelijns wekbevorderend medicijn geworden en een nuttig therapeutisch alternatief voor psychostimulerende medicatie voor overmatige slaperigheid overdag. In verschillende onderzoeken voor narcolepsie verminderde modafinil de slaperigheid overdag zonder de slaperigheid ’s nachts te beïnvloeden, en bij testen voor slaapstoornissen in ploegendienst, verhoogde het de slaaplatentie tijdens nachtdiensten. Modafinil wordt ook goed verdragen door patiënten die slaperigheid ervaren als gevolg van andere aandoeningen of ziekten. Er zijn geen duidelijke bijwerkingen waargenomen bij het gebruikelijke gebruik en voorschrift van modafinil (200 mg per dag-1), waardoor verschillende auteurs suggereren om patiënten over te schakelen van psychostimulantia zoals methylfenidaat naar modafinil.

Het is aangetoond dat modafinil de waakzaamheid verlengt bij verschillende diersoorten, blijkbaar zonder geassocieerde gedragsmatige excitatie, en het wakkere effect wordt niet gevolgd door een duidelijke slaaprebound bij katten. Bij mensen is modafinil efficiënt en wordt het goed verdragen, zonder dat er aanwijzingen zijn dat tolerantie optreedt gedurende 40 weken behandeling. Desondanks is aangetoond dat modafinil de prestaties en alertheid tijdens slaaptekort op een vergelijkbaar niveau verhoogt als cafeïne, wat leidt tot de conclusie dat modafinil geen voordelen lijkt te bieden boven cafeïne (dat gemakkelijker verkrijgbaar en minder duur is) voor het verbeteren van prestaties en alertheid tijdens slaaptekort bij verder normale, gezonde volwassenen. Daarnaast zijn er aanwijzingen voor verbeteringen in verschillende aspecten van executieve functies na behandeling met modafinil. Deze bevindingen zouden verband kunnen houden met specifieke procognitieve effecten van het geneesmiddel of zouden secundair kunnen zijn aan verbeterde alertheid.

Het wekbevorderende werkingsmechanisme van modafinil blijft onzeker, ondanks talrijke rapporten over de neurofarmacologische werking ervan in de hersenen. Modafinil-gemedieerde waakbevordering werd aanvankelijk gemeld als het resultaat van centrale α1-adrenoceptorstimulatie, maar latere studies verbonden de stimulerende effecten aan de selectieve activering van hypothalamus-corticale paden die betrokken zijn bij de fysiologische regulatie van slaap en waakzaamheid. Modafinil is geen directe of indirecte dopamine receptor agonist. Vroege rapporten benadrukten de lage affiniteit voor dopamine heropnameplaatsen en de afwezigheid van interacties met het dopaminesysteem. Zo werd aangetoond dat de dopamine D1/D2 antagonist haloperidol het opwindingseffect van modafinil niet blokkeerde, terwijl het de door amfetamine geïnduceerde toename in waakzaamheid consistent verminderde. Omdat de opwinding door modafinil werd geblokkeerd door α1- en β-adrenerge receptorantagonisten, en omdat modafinil het vuren van noradrenerge neuronen van de locus coeruleus beïnvloedde, is gesuggereerd dat de opwindingseffecten van modafinil gerelateerd zouden kunnen zijn aan een verhoogde noradrenerge neurotransmissie, mogelijk door binding aan de noradrenerge transporter. Belangrijk is dat, terwijl amfetamine en methylfenidaat voornamelijk neuronen in de cortex en het striatum activeren, modafinil-geïnduceerde waakzaamheid voornamelijk geassocieerd is met c-fos immunoreactiviteit in de anterieure hypothalamus, wat bevestigt dat modafinil hoogstwaarschijnlijk waakzaamheid induceert door mechanismen die verschillen van die van amfetamine en methylfenidaat. Een andere studie met c-fos labeling in met modafinil behandelde ratten toonde Fos activering in de tuberomammillaire kern en hypocretine/orexine neuronen van het perifornische gebied (en in mindere mate, in de centrale kern van de amygdala, striatum, en cingulate cortex). Deze observatie suggereert dat modafinil zijn stimulerende effecten kan uitoefenen via activering van deze twee gebieden die betrokken zijn bij de bevordering van normale waakzaamheid. Het lijkt echter moeilijk de hypothese te verdedigen dat modafinil het waakbewustzijn uitsluitend bevordert door activering van het hypocretine/orexine systeem, omdat narcoleptische patiënten een drastische vermindering vertonen van hypocretine-1 in cerebrospinale vloeistof (CSF) en van het aantal hypocretine neuronen. De meest opvallende waarneming betreffende het werkingsmechanisme van modafinil werd verkregen met DAT-knock-out muizen. Recent werd immers gerapporteerd dat zowel amfetamineachtige verbindingen als modafinil de DAT nodig hebben om hun wekbevorderende effecten uit te oefenen. Deze cruciale observatie roept kritische vragen op over de afwezigheid van interacties tussen modafinil en het dopaminesysteem, zoals lang is beweerd, en het suggereert dat modafinil mogelijk geen waakzaamheid induceert door mechanismen die aanzienlijk verschillen van die van amfetamine.

Concluderend, modafinil is een steeds populairder waakbevorderend medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van narcolepsie vanwege zijn veiligheidsprofiel en het feit dat er geen duidelijke bijwerkingen zijn gerapporteerd. Het belangrijkste voordeel van modafinil ten opzichte van amfetamineachtige stimulerende middelen is dat de verbinding geen verslavingspotentieel heeft, hoewel er steeds meer aanwijzingen zijn dat het werkingsmechanisme in de hersenen mogelijk meer een interactie met een component van het dopaminerge systeem inhoudt dan de afgelopen tien jaar werd gedacht.