Metformine mag niet worden gebruikt voor de behandeling van prediabetes

Het Diabetes Prevention Program (DPP) onderzocht het effect van een intensieve leefstijlinterventie en metformine op de ontwikkeling van diabetes in een cohort van mensen met een verhoogd risico op diabetes (prediabetes genoemd). Na een gemiddelde follow-up van 2,8 jaar ontwikkelden 31% minder met metformine behandelde personen diabetes dan personen in de controlegroep (1). Zesentachtig procent van de leden van de metformine- en placebogroepen stemden ermee in te worden gevolgd en deden mee aan de Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS). De placebo werd stopgezet en metformine (850 mg b.i.d.) werd ontmaskerd en voortgezet. De 15-jaar follow-up resultaten in de metformine behandelde DPPOS-groep toonden onlangs significant minder ontwikkeling van diabetes aan bij deelnemers met hogere FPG-concentraties (110-125 vs. 100-109 mg/dL) (2), bij degenen met A1C-niveaus 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0%, en bij vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus (2). Een begeleidend redactioneel artikel (3) nodigde uit tot discussie over de vraag of mensen die voldoen aan de criteria voor prediabetes met metformine moeten worden behandeld. Aangezien 33,9% van de bevolking ouder dan 18 jaar in de V.S., 84,1 miljoen mensen, prediabetes heeft (4), zou het gebruik van metformine om hen te behandelen de medicijnkosten aanzienlijk doen stijgen, zowel voor de betalers als voor vele individuen. Dit Perspectief zal daartegen pleiten.

Het is leerzaam om de geschiedenis van de diagnose prediabetes te bekijken. Vóór 1979 waren er zes verschillende criteria voor het stellen van de diagnose diabetes. In dat jaar publiceerde de National Diabetes Data Group (NDDG) één set criteria voor de diagnose (FPG ≥140 mg/dL of 2-h glucoseconcentratie bij een orale glucosetolerantietest ≥200 mg/dL ) op basis van drie prospectieve onderzoeken bij personen die een baseline OGTT hadden en 3 tot 8 jaar later werden geëvalueerd op diabetische retinopathie (5). Zij waren ook van mening dat personen bij wie de 2-h glucosewaarde ≥140 tot 199 mg/dL (7,8 tot 11,0 mmol/L) was, een verminderde glucosetolerantie (IGT) hadden, hetgeen wees op een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes. Er werd geen FPG-criterium voor de diagnose van prediabetes aangeboden.

De NDDG-criteria voor de diagnose van diabetes waren niet even gevoelig. Hoewel 95% van alle personen met een FPG-concentratie ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) ook een 2-h glucoseconcentratie ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) op de OGTT hadden, werd dit niveau van overeenstemming niet gezien bij alle personen die een 2-h glucoseconcentratie ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) hadden. Slechts een kwart tot de helft van deze personen had ook een FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). De American Diabetes Association (ADA) heeft een comité van deskundigen bijeengeroepen om deze onevenwichtigheid aan te pakken (7). Op basis van een analyse door het comité van deskundigen van het derde National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) en diverse andere gepubliceerde studies werd het nieuwe FPG-criterium voor de diagnose van diabetes vastgesteld op ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), hetgeen dezelfde prevalentie van diabetes opleverde als een 2-uurs glucosewaarde op de OGTT van ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Aangezien geen studies bekend waren waarin een normale FPG-concentratie werd gedefinieerd, werd de vaak door klinische laboratoria gehanteerde normale glucosewaarde van <110 mg/dL (6,1 mmol/L) aangenomen. Het FPG-bereik van 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) werd “verminderde nuchtere glucose” (IFG) genoemd en werd samen met IGT gebruikt om de diagnose prediabetes te stellen.

Opnieuw was er echter sprake van een onevenwichtige situatie. Veel minder mensen met IFG ontwikkelden later diabetes in vergelijking met degenen die IGT hadden. De ADA riep opnieuw een vergadering van het comité van deskundigen bijeen om deze kwestie aan te pakken (8,9). Zij analyseerden vier populaties en stelden vast dat het verlagen van het IFG-criterium tot 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) de voorspellende discrepantie tussen IGT en IFG voor de latere ontwikkeling van diabetes sterk zou verminderen.

In 2008 heeft een uitgenodigd panel van deskundigen (IEP) aanbevolen dat diabetes kan worden gediagnosticeerd door een A1C-niveau van ≥ 6,5% (48 mmol/mol) en ook gesuggereerd dat waarden van 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) nauwgezette follow-up en testen vereisen (10). In reactie hierop stelden de ADA, de Europese Vereniging voor de Studie van Diabetes en de Internationale Diabetes Federatie een internationaal comité van deskundigen in dat het eens was met het uitgenodigde deskundigenpanel wat betreft de diagnose diabetes (indien het A1C-niveau werd bevestigd) (11). Dit comité was echter ook van mening dat het vanwege het progressieve continuüm van het risico van toenemende glycemie onder de diagnostische niveaus van diabetes voor de daaropvolgende ontwikkeling van diabetes, niet passend was om een specifieke risicogroep voor prediabetes te definiëren. De ADA nam vervolgens het aanbevolen A1C-niveau voor de diagnose van diabetes over, maar voegde ook een A1C-criterium van 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) voor prediabetes toe (12). De ondergrens van de prediabetescriteria was gebaseerd op modellering van het geschatte samengestelde risico op het ontwikkelen van diabetes en hart- en vaatziekten (CVD) met gebruikmaking van transversale gegevens van de NHANES 2005-2006 (13). De glycemie van prediabetes is echter niet onafhankelijk geassocieerd met CVD (14-21). Bovendien zijn bij mensen die een acuut coronair syndroom doormaken, de uitkomsten (duur van de ziekenhuisopname, 28-dagen heropnamepercentage, acuut longoedeem, 12-maanden recidiverend acuut coronair syndroom, of mortaliteit) niet verschillend tussen degenen met prediabetes (A1C 5,7-6,4% ) of met A1C-niveaus <5,7% (39 mmol/mol) (22). De associatie tussen prediabetes en CVD is eerder te wijten aan de andere risicofactoren voor CVD die mensen die voldoen aan de glycemische criteria voor prediabetes ook hebben. Het beperken van de modellering tot alleen het risico op het ontwikkelen van diabetes kan het prediabetes A1C-criterium hebben beïnvloed.

De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) accepteerde het 1997 ADA IFG-criterium van FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) voor prediabetes (23), maar niet het 2003 ADA IFG-criterium van FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). Wat de A1C-criteria betreft, heeft de WHO het ADA A1C-criterium van ≥6,5% (48 mmol/mol) overgenomen voor het stellen van de diagnose diabetes (indien bevestigd), maar verklaard dat er onvoldoende bewijs was om een besluit te nemen over A1C-waarden <6,5% (48 mmol/mol) (25).

In de Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines werden de criteria voor prediabetes aanbevolen als IFG-concentraties van 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) of A1C-waarden van 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Hoewel talrijke studies hebben aangetoond dat glycemie geen onafhankelijke risicofactor is voor CVD (14-21), is het dat zeker wel voor de ontwikkeling van diabetes. Er is echter geen duidelijke drempelwaarde; het risico begint toe te nemen vanaf een FPG-concentratie van 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) en vertoont een kromlijnig verloop (27-29). Zo is het risico bij het WHO IFG-criterium van 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) 2,1- tot 11,3-maal hoger dan bij de ondergrens van het ADA IFG-criterium van 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). Evenzo is het risico met het A1C IEP-criterium van 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) 2,0- tot 6,5-maal hoger dan met de ondergrens van het ADA A1C-criterium van 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Er wordt beweerd dat de behandeling van mensen met prediabetes met antihyperglycemische geneesmiddelen (metformine, thiazolidinedionen , α-glucosidaseremmers, glucagon-achtige peptide 1-agonisten, basale insuline) de ontwikkeling van diabetes heeft vertraagd of zelfs heeft voorkomen. Dit is een verkeerde interpretatie van de situatie. Deze geneesmiddelen hebben eenvoudigweg een glycemieniveau behandeld dat lager was dan de diagnostische criteria voor diabetes, en hebben de stijging ervan vertraagd tot het niveau waarop de diagnose diabetes zou worden gesteld. Nadat deze geneesmiddelen werden gestaakt, weerspiegelde de prevalentie van diabetes bij de behandelde personen die in de placebogroep.

Er is een argument aangevoerd dat het verschil tussen de placebogroep en de metforminegroep in de DPP pas 1-2 weken (gemiddeld 11 dagen) na het staken van metformine afnam van 31% tot 25% (een tijdsperiode die meer dan vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel omvatte), wat erop wijst dat metformine een langdurige, fundamentele verandering in de pathofysiologie van prediabetes veroorzaakte (32). Het werkingsverloop van een geneesmiddel hangt echter veel meer samen met zijn weefselbiologische effecten dan met de farmacokinetiek van zijn concentratie in het bloed. Het staat vast dat het 2-4 weken duurt voordat zowel metformine als sulfonylureummiddelen hun maximale werking uitoefenen wanneer zij worden gestart (33-35). Hoewel de auteur geen studies heeft kunnen vinden waarin het tijdsverloop van de uitdoving van het effect van metformine is onderzocht, duurt het 2-4 weken voordat het effect van een sulfonylureum (tolazamide) volledig is verdwenen (33). Het feit dat in de periode van 1 tot 2 weken waarin metformine werd gestaakt 64% meer proefpersonen die metformine hadden gekregen diabetes ontwikkelden dan degenen die een placebo hadden gekregen (32) en dat in de DPPOS de incidentie van het ontwikkelen van diabetes vergelijkbaar was in de oorspronkelijke drie groepen van de DPP (36) doet sterk vermoeden dat metformine de pathofysiologie van prediabetes niet fundamenteel verandert

Troglitazone, een TZD die uit de handel werd genomen wegens levertoxiciteit, werd gemiddeld 0,9 jaar gebruikt in de DPP (37).9 jaar in het DPP gebruikt (37). Tijdens deze periode werd de incidentie van diabetes met 75% verminderd in vergelijking met placebo, maar de incidentie was identiek aan placebo nadat troglitazon werd stopgezet. In de DREAM-studie (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), waarin rosiglitazone de TZD was, ontwikkelden 60% minder personen diabetes in vergelijking met de placebogroep (38). Bij degenen die geen diabetes hadden ontwikkeld tijdens de interventieperiode, was het percentage van het ontwikkelen van diabetes hetzelfde in beide groepen tijdens de 2- tot 3-maanden washout periode nadat zowel rosiglitazone als de placebo waren gestaakt (39) en 1,6 jaar later (40). De Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) studie vergeleek mensen met CVD risicofactoren die ook IFG, IGT, of vroege type 2 diabetes hadden en die ofwel glargine insuline ofwel placebo kregen (41). Bij degenen die bij aanvang geen diabetes hadden, ontwikkelde 30% en 35% diabetes in respectievelijk de glargine- en de placebogroep, ongeveer 3 maanden na het einde van de studie. De pathofysiologische afwijkingen van insulineresistentie en progressieve β-celdisfunctie die prediabetes kenmerken, werden niet fundamenteel veranderd door deze medicamenteuze behandelingen (42,43), wat het gebrek aan langetermijneffecten verklaart wanneer deze medicijnen werden gestaakt (44).

Zelfs zo, moet behandeling met metformine worden aangeboden aan personen van wie de glykemische parameters in de buurt van de diagnose voor diabetes zijn, d.w.z, die met IGT of waarvan de FPG voldoet aan het IFG-criterium van de WHO van 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) of het A1C-criterium van de IEP van 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Hiervoor zijn drie argumenten aan te voeren. Ten eerste ontwikkelt ongeveer tweederde van de mensen met prediabetes geen diabetes, zelfs niet na vele jaren. In de placebo-afdeling van de DPPOS had 65% van de deelnemers 5,7 jaar na afloop van de DPP nog geen diabetes ontwikkeld (45). In de Framingham Offspring Study had 69% van het cohort met prediabetes 27-30 jaar later nog geen diabetes ontwikkeld (46). Bij mensen >60 jaar met prediabetes die 12 jaar werden gevolgd in de Swedish National Study on Aging (47), overleed 23% en ontwikkelde 13% diabetes. Zelfs als alle personen die stierven voordien diabetes hadden ontwikkeld (hoogst onwaarschijnlijk), zou dit nog steeds 64% overlaten die geen diabetes ontwikkelden.

Ten tweede keert ongeveer een derde van de mensen met prediabetes terug naar een normale glucoseregulatie (NGR). In de DREAM-studie keerde 30% van de deelnemers in de placebo-arm terug naar NGR gedurende de 3,0 jaar van de studie (38). Na afloop van de studie was het percentage deelnemers dat 1,6 jaar later terugkeerde naar NGR 38% in de placebo-arm en 42% in de rosiglitazon-arm (40). In de DPPOS was 24% van de personen in de placebo-arm teruggekeerd naar NGR 5,7 jaar nadat de DPP was beëindigd (45). In een Koreaanse populatie keerde 36% van de mensen met prediabetes binnen 10 jaar terug naar NGR (48). Zelfs in de oudere populatie van de Zweedse National Study on Aging, keerde 23% terug naar NGR (47). Het is onbekend hoeveel van de 23% die overleden zijn, mogelijk zijn teruggekeerd naar NGR. In de Whitehall II Cohort Study (49), waarin de ADA-criteria werden gebruikt om prediabetes te diagnosticeren, keerde van degenen met IFG of IGT of gediagnosticeerd met A1C-spiegels, 45%, 37%, respectievelijk 17% binnen 5 jaar terug naar NGR. Ten slotte, in een Cochrane Database systemic review van 47 studies van prediabetes, varieerde terugkeer naar NGR van 33% tot 59% binnen 1-5 follow-upjaren en van 17% tot 42% binnen 6-11 follow-upjaren (50).

Ten derde, zoals eerder beschreven, werden de diagnostische criteria voor diabetes geselecteerd omdat het risico op microvasculaire complicaties boven dat niveau van glycemie toenam. Metformine, het geprefereerde initiële geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met diabetes, wordt gestart om de glycemie te verlagen tot niveaus die niet geassocieerd zijn met dit risico. Vijf studies (51-55) hebben aangetoond dat de ontwikkeling of progressie van retinopathie en microalbuminurie over een periode van 6 tot 10 jaar bijna nihil was als het A1C-niveau onder 7,0% (53 mmol/mol) werd gehouden. Dus, gezien het feit dat tweederde van de mensen met prediabetes gedurende vele jaren geen diabetes ontwikkelt (45-47), en bij ongeveer een derde de glycemie weer normaal wordt (40,45,47-50), waarom zou men mensen die geen risico lopen op de microvasculaire complicaties van diabetes wanneer prediabetes wordt vastgesteld een geneesmiddel geven (mogelijk voor de rest van hun leven) dat geen onmiddellijk voordeel heeft behalve het verlagen van de subdiabetes-glycemie tot nog lagere niveaus? De auteurs van de Cochrane Database systemic review (50) concludeerden ook dat “beoefenaars voorzichtig moeten zijn met de mogelijke implicaties van elke actieve interventie voor mensen ‘gediagnosticeerd’ met .”

Dit Perspectief pleit niet tegen het voordeel van het uitstellen van de ontwikkeling van diabetes. In plaats daarvan wordt erop gewezen dat het voordeel van uitstel met medicatie moet worden afgewogen tegen de mogelijke bijwerkingen van het medicijn, de kosten ervan, en het belangrijke feit dat een groot aantal mensen met de diagnose prediabetes geen diabetes zal ontwikkelen en dat metformine voor hen geen voordeel zou opleveren. Het argument is dat interventies op het gebied van de levensstijl, met name gewichtsverlies bij personen met overgewicht en obesitas, moeten worden nagestreefd in plaats van het gebruik van een geneesmiddel.

Het lijkt verstandiger om personen te identificeren die het hoogste risico lopen diabetes te ontwikkelen – d.w.z, die voldoen aan het WHO FPG-criterium van 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) of die voldoen aan het IEP A1C-criterium van 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) of vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus – om hen nauwlettend te volgen en onmiddellijk metformine te introduceren wanneer hun glycemie voldoet aan de criteria voor diabetes (indien bevestigd). Ondertussen moeten deze personen intensief worden geadviseerd over leefstijlinterventies om het risico op het ontwikkelen van diabetes te verminderen, en moeten de risicofactoren voor CVD agressief worden aangepakt. Hoewel de ADA (56) en de Endocrine Society (57) metformine aanbevelen voor de behandeling van prediabetes, zijn de meeste clinici het blijkbaar eens met de hierboven beschreven standpunten, omdat momenteel slechts 1-4% van de mensen met prediabetes metformine krijgt (58,59).

• © 2020 by the American Diabetes Association