Mechanisms by Which Dehydration May Lead to Chronic Kidney Disease

Abstract

Dehydratie, een toestand die gekenmerkt wordt door overmatig verlies van lichaamswater, is bekend geassocieerd te zijn met acute nierdisfunctie; het is echter grotendeels beschouwd als omkeerbaar en geassocieerd te zijn met geen lange termijn effecten op de nieren. Onlangs is in Midden-Amerika een epidemie van chronische nierziekten opgedoken, waarbij de belangrijkste risicofactor herhaalde uitdroging door hitte lijkt te zijn. Dit heeft geleid tot studies waarin wordt onderzocht of terugkerende uitdroging kan leiden tot blijvende nierschade. Er zijn drie belangrijke potentiële mechanismen geïdentificeerd, waaronder de effecten van vasopressine op de nier, de activering van de aldose reductase-fructokinase-route, en de effecten van chronische hyperurikemie. De ontdekking van deze routes heeft ook geleid tot de erkenning dat milde dehydratie een risicofactor kan zijn voor de progressie van alle soorten chronische nierziekten. Bovendien zijn er aanwijzingen dat verhoging van de hydratatie, met name met water, CKD kan voorkomen. Er ontwikkelt zich dus een geheel nieuw onderzoeksgebied dat zich richt op de rol van water en osmolariteit en hun invloed op de nierfunctie en gezondheid.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Dehydratie verwijst klassiek naar het overmatige verlies van lichaamswater door omstandigheden zoals diarree, zweten of urineverlies, maar bij het lekenpubliek kan dehydratie ook verwijzen naar het verlies van zowel water als zout, wat leidt tot een hypovolemische toestand . Uitdroging heeft meerdere effecten op de nieren, hetgeen leidt tot urineconcentratie als gevolg van de activering van vasopressine die optreedt als gevolg van de toename van de osmolariteit van het serum door het verlies van lichaamswater. Klassiek resulteert dehydratie in een “pre-renale toestand” die gepaard gaat met intrarenale vasoconstrictie maar met relatieve handhaving van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Bij ernstige volumedepletie daalt de GFR, maar er wordt aangenomen dat dit volledig omkeerbaar is met hydratatie, tenzij ischemie leidt tot acute nierschade (AKI). Niettemin wordt aangenomen dat AKI grotendeels omkeerbaar is. Daarom is dehydratie niet klassiek beschouwd als een risicofactor voor chronische nierziekte (CKD).

In de afgelopen jaren is het concept dat dehydratie geen CKD veroorzaakt in twijfel getrokken. Dit is naar voren gekomen in recente studies naar een mysterieuze vorm van CKD die epidemisch is geweest in Midden-Amerika . De ziekte, die de naam Meso-Amerikaanse Nefropathie heeft gekregen, wordt met een opmerkelijke frequentie waargenomen bij mannelijke landarbeiders aan de kust van de Stille Oceaan, met name in Nicaragua en El Salvador. De aandoening verschilt van andere belangrijke oorzaken van CKD zoals hoge bloeddruk en diabetes. De meeste personen zijn gewend om vele uren in suikerrietvelden te werken onder zeer warme omstandigheden, en uitdroging komt vaak voor in deze groep. Wanneer nierbiopsie wordt verricht, blijkt daaruit een chronische tubulointerstitiële aandoening, vaak met aanwijzingen voor glomerulaire ischemie. Hoewel de etiologie van de ziekte onbekend blijft, is een favoriete hypothese dat het verband kan houden met steeds terugkerende volumedepletie en uitdroging. Er is ook gesuggereerd dat uitdroging en volumedepletie een belangrijke rol spelen bij het verhogen van het risico op nierschade door pesticiden, landbouwchemicaliën, zware metalen of andere mogelijke blootstellingen die nog worden onderzocht. Onze groep en anderen hebben drie belangrijke mogelijke mechanismen onderzocht waardoor uitdroging en volumedepletie CKD kunnen veroorzaken (figuur 1). Ten eerste zijn er steeds meer aanwijzingen dat een verhoogd vasopressinegehalte een rol kan spelen bij het veroorzaken of verergeren van CKD. Vasopressine is verhoogd in het geval van volumedepletie als gevolg van de effecten van hyperosmolariteit om de vasopressine-afgifte van de hypofyse achteraan te stimuleren. Vasopressine is ook verhoogd bij proefdieren met CKD. Wanneer grotere hoeveelheden water worden toegediend, kunnen de vasopressinespiegels worden onderdrukt en kan de progressie van nierschade worden vertraagd. Aldus is vasopressine naar voren gekomen als een waarschijnlijke mediatoren van nierschade.

Ten tweede is het bekend dat hyperosmolariteit een verscheidenheid van routes kan activeren, met inbegrip van stimulatie van vasopressine, het centrale sympathische zenuwstelsel, en de aldose reductase pathway. Onlangs heeft onze groep met laboratoriumratten aangetoond dat door uitdroging geassocieerde hyperosmolariteit de aldose reductase route in de niercortex kan activeren, resulterend in de aanmaak van sorbitol dat vervolgens kan worden omgezet in fructose. De gegenereerde endogene fructose kan vervolgens worden gemetaboliseerd door fructokinase, een enzym dat aanwezig is in de proximale tubulus. De fructose wordt gemetaboliseerd tot fructose-1-fosfaat, maar tijdens dit proces is er een duidelijk intracellulair ATP-verbruik, wat leidt tot intracellulaire fosfaatdepletie, activering van AMP-deaminase, en de generatie van urinezuur, oxidatieve stress, en de productie van chemokinen . De lokale oxidatieve stress resulteert in tubulaire schade en stimuleert fibrose . Dieren die herhaaldelijk werden blootgesteld aan warmte- en waterbeperking ontwikkelden inderdaad chronische nierziekten, maar dit werd niet waargenomen bij muizen die genetisch fructokinase misten. Activatie van de aldose reductase-fructokinase route is dus een ander mechanisme waardoor herhaalde dehydratie kan leiden tot CKD.

Derde, hitte-geassocieerde dehydratie kan leiden tot hyperurikemie, zowel door verhoogde productie (geassocieerd met laaggradige, subklinische rhabdomyolysis van zware inspanning) als door verminderde uraatuitscheiding geassocieerd met renale vasoconstrictie . Hyperurikemie komt vaak voor bij personen met Meso-Amerikaanse Nefropathie. Op zijn beurt is hyperurikemie erkend als een risicofactor voor zowel acute als chronische nierschade. Het mechanisme kan een door urinezuur geïnduceerde vasculopathie omvatten met de ontwikkeling van glomerulaire hypertensie, alsook directe tubulaire effecten die resulteren in epitheliale mesenchymale transitie. Onderzoek naar Meso-Amerikaanse nefropathie heeft geleid tot hernieuwde belangstelling voor de rol van uitdroging als een potentiële oorzakelijke factor in CKD. Meer recentelijk zijn patiënten met aandoeningen die lijken op Meso-Amerikaanse nefropathie gemeld uit andere landen, waaronder Brazilië, Sri Lanka, en Australië. Het is dus mogelijk dat terugkerende uitdroging een algemene oorzaak is van CKD, die pas de laatste tijd wordt erkend.

Daarnaast suggereren provocerende epidemiologische studies dat het verhogen van de vochtinname de progressie van CKD kan vertragen. Sommige epidemiologische studies suggereren inderdaad dat een urineproductie van 3 liter per dag een significante nierbescherming biedt in vergelijking met personen die 1 tot 1,5 liter per dag uitscheiden. Als dit waar is, suggereert dit dat, hoewel uitdroging een risicofactor voor CKD kan zijn, het verhogen van de waterconsumptie tot een niveau dat hoger is dan wat als normale inname wordt beschouwd, een superieure bescherming kan bieden. Er is zelfs een klinisch onderzoek gaande om deze fascinerende mogelijkheid te testen.

Een voorbehoud is dat niet alle vloeistoffen als gelijkwaardig moeten worden beschouwd. Van frisdranken en suikerhoudende dranken kan bijvoorbeeld worden verwacht dat ze de nierziekte verergeren vanwege hun hoge fructosegehalte dat direct substraat kan leveren aan de fructokinase-route. Uit experimenteel onderzoek is inderdaad gebleken dat fructose bij proefdieren nierbeschadiging kan veroorzaken en de CKD kan versnellen. Bovendien suggereren sommige klinische studies ook dat de inname van suikerhoudende dranken het risico op nierziekte kan verhogen .

Concluderend, decennia lang is de preventie en behandeling van nierziekte voornamelijk gericht geweest op een goede beheersing van de bloeddruk en een strikte controle van diabetes. Nieuwe studies, geïnitieerd door onderzoek naar Meso-Amerikaanse nefropathie, hebben dehydratie geïdentificeerd als een andere waarschijnlijke risicofactor. In recentere studies wordt onderzocht of bescherming niet alleen kan worden bereikt door uitdroging te voorkomen, maar ook door een verhoogde waterinname aan te moedigen. Klinische studies zijn nu aan de gang, maar deze ontdekkingen kunnen helpen nieuwe benaderingen te sturen om de progressie van nierziekte te voorkomen en te vertragen.

Financiële ondersteuning

Gesteund door een subsidie van Danone Research.

Disclosure Statement

RJJ, CRJ en LGS hebben onderzoeksfinanciering ontvangen van Danone Research om mechanismen te onderzoeken waardoor dehydratie CKD kan veroorzaken. RJJ, CRJ, LGL en MAL zijn ook leden van Colorado Research Partners LLC dat remmers van het fructosemetabolisme ontwikkelt. RJJ heeft ook aandelen in en zit in de wetenschappelijke raad van XORT therapeutics.