Left-Ventricular Systolic Dysfunction and the Risk of Ischemic Stroke in a Multiethnic Population

Ischemische beroerte is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de Verenigde Staten met een jaarlijkse incidentie van 700 000 beroertes per jaar.1 Hartinsufficiëntie (CHF) treft naar verluidt ongeveer 4,5 miljoen Amerikanen, en wordt geassocieerd met een 2- tot 3-voudige toename van het relatieve risico op een beroerte.2-Verschillende studies hebben aangetoond dat asymptomatische linkerventrikel (LV) systolische disfunctie minstens twee keer zo vaak voorkomt als openlijke CHF, een voorloper kan zijn van symptomatisch hartfalen, en geassocieerd is met verhoogde mortaliteit.6-9 Een associatie tussen verminderde LV ejectiefractie (EF) en ischemische beroerte is voornamelijk aangetoond bij patiënten die een myocardinfarct overleefden, en de incidentie van beroerte was niet één van de primaire eindpunten.10 Er zijn geen grote studies geweest die een associatie tussen LV systolische disfunctie en beroerte in de algemene bevolking hebben onderzocht. Daarom is het niet bekend of asymptomatische LV systolische disfunctie een onafhankelijke risicofactor is voor beroerte voordat klinische CHF optreedt. Bovendien is er weinig bekend over de karakterisering van LV-disfunctie onder verschillende ras-etnische groepen.

Het doel van de huidige case-control studie was om de rol van linkerventrikeldisfunctie als een onafhankelijke risicofactor voor ischemische beroerte te beoordelen in de multi-etnische populatie van de Northern Manhattan Study (NOMAS).

Materialen en Methoden

De patiëntenpopulatie van de huidige studie maakte deel uit van NOMAS, een epidemiologische studie die de incidentie, risicofactoren en klinische uitkomst van beroerte in de multi-etnische populatie van Noord-Manhattan beoordeelde. Beroertegevallen werden vastgesteld via prospectieve surveillance, die bestond uit dagelijkse screening van alle opnames, ontslagen, en hoofd CT scan logs in het New York Presbyterian Hospital, het enige ziekenhuis in de gemeenschap waar ≈80% van alle patiënten in Noord-Manhattan met een beroerte in het ziekenhuis worden opgenomen.

Gemeenschapscontroles kwamen in aanmerking indien zij (1) nooit gediagnosticeerd waren met een beroerte, (2) ouder waren dan 39 jaar, en (3) ten minste 3 maanden in Noord-Manhattan woonden in een huishouden met een telefoon (95% van alle huishoudens in 1995). Proefpersonen zonder beroerte werden geïdentificeerd door middel van random digit dialing met behulp van dual frame sampling om zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde telefoonnummers te identificeren. Negentig procent van de gecontacteerde personen stemde ermee in om persoonlijk te worden geëvalueerd; 75% van hen accepteerde om te worden ingeschreven in de studie.

Van 1 januari 1994 tot 31 december 1997 ondergingen 1170 personen (505 patiënten met een beroerte, 665 controlepersonen) transthoracale echocardiografie als onderdeel van NOMAS. Het huidige rapport is gebaseerd op een subgroep van 558 personen (270 patiënten met een eerste ischemisch herseninfarct en 288 op leeftijd, geslacht en ras/etniciteit gematchte controles) bij wie de LVEF semikwantitatief werd bepaald. De studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van Columbia University Medical Center.

Diagnostische evaluatie

De gegevens werden verzameld door middel van interviews met gevallen en controles, beoordeling van medische dossiers, lichamelijk en neurologisch onderzoek door studieartsen, metingen in persoon, en het nemen van nuchtere bloedmonsters. De patiënten werden zo snel mogelijk na hun beroerte ondervraagd, met een mediane tijd van 4 dagen na het begin van de beroerte. Als een patiënt niet in staat was vragen te beantwoorden vanwege overlijden, afasie, coma, dementie, of andere aandoeningen, werd een gemachtigde ondervraagd die op de hoogte was van de geschiedenis van de patiënt. Controlepersonen werden persoonlijk geïnterviewd en op dezelfde manier geëvalueerd als de beroertepatiënten.

Routinematige laboratoriumtests omvatten volledige bloedtellingen, stollingsonderzoeken, serumelektrolyten, leverfunctietests, glucose- en cholesterolbepalingen. Arteriële hypertensie werd gedefinieerd als de aanwezigheid van een positieve voorgeschiedenis of antihypertensieve behandeling, of bloeddrukwaarden >140/90 mm Hg tijdens het interview. Hypercholesterolemie werd gedefinieerd als een totaal serumcholesterol >240 mg/dL of de aanwezigheid van een geschikte medicamenteuze behandeling. Diabetes mellitus werd gedefinieerd op basis van abnormale nuchtere glucose >125 mg/dL, positieve voorgeschiedenis of aanwezigheid van orale of insulinebehandeling. Coronaire hartziekte omvatte de voorgeschiedenis van myocardinfarct of typische angina pectoris of de melding door de patiënt van een positieve diagnostische test (stresstest, coronaire angiografie) of behandeling met geneesmiddelen. Klinische CHF werd gediagnosticeerd op basis van voorgeschiedenis, klinisch onderzoek of medische behandeling. Atriumfibrillatie werd geclassificeerd aan de hand van de voorgeschiedenis (huidig of vroeger ECG of Holter-monitoring) en de resultaten van een ECG dat op het moment van inschrijving werd uitgevoerd. Het neurologisch onderzoek bij patiënten met een beroerte omvatte CT of MRI van het hoofd, duplex Doppler echografie van de halsslagader en de wervelslagader, en transcranieel Doppler onderzoek van de middelste en anterieure cerebrale slagaders of de basilaire slagader. Cerebrale angiografie werd uitgevoerd wanneer klinisch geïndiceerd.

Een infarct subtype diagnose werd bepaald door een neuroloog. De criteria voor de indeling van beroerten naar oorzakelijk mechanisme zijn eerder in detail beschreven.11 Criteria voor cardio-embolisch infarct waren atriumfibrilleren, bacteriële endocarditis, myocardinfarct binnen de voorafgaande 6 weken, intracardiale trombus, significante aorta- of mitralisklepaandoening, atriale myxomen, of pulmonale veneuze trombose.

Echocardiografische evaluatie

Transthoracale tweedimensionale echocardiografie werd uitgevoerd bij alle proefpersonen, binnen 3 dagen na het begin van een beroerte bij patiënten met een beroerte, en bij inschrijving bij controlepersonen. De LVEF werd gemeten aan de hand van een vereenvoudigde cilinder-hemiellipsoïde formule, voorgesteld door Weyman12:

waarbij EDD de einddiastolische diameter aangeeft; ESD de eind-systolische diameter; en K een bepaalde waarde is van +10% voor een normale apex, +5% voor hypokinesis, 0 voor akinesis, en -5% voor dyskinesis.

LVEF werd dan gecategoriseerd als normaal (>50%), licht (41% tot 50%), matig (31% tot 40%) of ernstig (≤30%) gedaald. De met deze formule berekende waarden correleerden goed met de schatting van de LVEF met behulp van de Simpson-schijfsommatiemethode bij 25 willekeurig geselecteerde patiënten met een breed bereik van ejectiefractiewaarden (r=0,88; regressievergelijking y=1,06×-1,3, sy-x=2,9, P<0.0001, en verschilde niet significant van de identiteitslijn).

LV-massa werd berekend aan de hand van de gecorrigeerde American Society of Echocardiography-methode13:

waarbij LVDD LV-diastolische diameter aangeeft; IVS, interventriculaire septumdikte; PWT, achterste wanddikte. De LV-massa werd vervolgens gecorrigeerd door de lichaamsoppervlakte om de LV-massa-index te verkrijgen die in de multivariate analyses werd gebruikt.

Statistische analyse

De gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde waarden ±1 SD voor continue variabelen, en als proporties voor categorische variabelen. Odds ratio’s (OR) voor linkerventrikel disfunctie (LVD) en beroerte werden berekend door logistische regressie analyse na correctie voor andere beroerte risicofactoren (hypertensie, diabetes, hypercholesterolemie, roken van sigaretten, atriale fibrillatie, coronaire hartziekte, CHF, en LV mass index). Om het effect van leeftijd (≥ versus <70 jaar), geslacht en ras-etniciteit op de associatie tussen LVD en beroerte te testen, werden aparte variabelen in het model gepast om het effect van LVD onafhankelijk voor elke subgroep te kwantificeren. Verschillen tussen subgroepen werden getest met behulp van interactietermen. Aangepaste OR en 95% CI werden berekend uit de β-coëfficiënten en de standaardfouten. Een waarschijnlijkheidswaarde <0,05 werd als significant beschouwd voor alle analyses.

Resultaten

Patiëntkenmerken

De kenmerken van de patiënten met een beroerte en de controles worden weergegeven in tabel 1. Tweeëndertig procent van de populatie was zwart, 48% was Hispanic en 18% blank. De verdeling van de risicofactoren voor beroerte is weergegeven in tabel 1. Atriumfibrillatie kwam significant vaker voor bij patiënten met een beroerte dan bij controles onder blanken (17,4% versus 1,8%; P=0,006) en Hispanics (9,9% versus 2,9%; P=0,02), maar niet bij zwarten (8,1% versus 2,2%; P=0,08); arteriële hypertensie kwam significant vaker voor bij patiënten met een beroerte dan bij controles onder Hispanics (84,1% versus 68,4%; P=0,08); arteriële hypertensie kwam significant vaker voor bij patiënten met een beroerte dan bij controles onder Hispanics (84,1% versus 2,2%; P=0,02).2% versus 68,4%; P=0,002), maar niet bij blanken (63,0% versus 60,7%; P=0,8) of zwarten (77,0% versus 68,1%; P=0,2); roken van sigaretten kwam significant vaker voor bij patiënten met een beroerte dan bij controles onder zwarten (38,8% versus 22,8%; P=0,02), maar niet onder blanken (9,3% versus 13%; P=0,6) of Hispanics (17,7% versus 14,7%; P=0,5). Diabetes mellitus kwam significant vaker voor bij patiënten met een beroerte dan bij controles bij alle 3 de ras-etnische groepen (blank: 39,1% versus 14,3%, P=0,004; zwart: 42,5% versus 23,1%, P=0,006; Hispanic: 50,8% versus 24,3%, P<0,0001).

Zestien procent van de beroertes werd beschouwd als atherosclerotisch of atheroembolisch, 20% cardio-embolisch, 21% small-vessel lacunar, en 3% door andere oorzaken. De resterende 40% van de beroertes werden beschouwd als cryptogeen.

LVD en risico op ischemische beroerte

LVD van enige graad kwam vaker voor bij patiënten met een beroerte (24,1%) dan bij controles (4,9%; P<0,0001), evenals matig/zwaar LVD (13,3% versus 2,4%; P<0,001) en licht LVD (10,7% versus 2,4%; P<0,001; Tabel 2). LVD was geassocieerd met ischemische beroerte zowel bij univariate analyse als na correctie voor andere risicofactoren voor beroerte. Aangepaste OR voor beroerte in de totale groep waren 3,92 voor LVD van enige graad (95% CI, 1,93 tot 7,97) en 3,88 voor matig/ernstig LVD (95% CI, 1,45 tot 10,39). Een matig LVD was ook onafhankelijk geassocieerd met een ischemische beroerte, met een OR van 3,96 (95% CI, 1,56 tot 10,01). Onder patiënten met een beroerte was LVD sterk gerelateerd aan het embolische subtype in vergelijking met andere subtypes van beroerte samen (OR=7,98, 95% CI, 4,13 tot 15,40).

Effect van leeftijd, geslacht en ras-etniciteit

Er werd een significant verband waargenomen tussen LVD en beroerte bij zowel mannen als vrouwen. De aangepaste OR voor LVD van enige graad en beroerte waren 3,53 (95% CI, 1,51 tot 8,25) bij mannen en 4,90 (95% CI, 1,37 tot 17,49) bij vrouwen (Tabel 3). Het effect van LVD op het risico op een beroerte was niet significant verschillend tussen de geslachten (P=0,65).

LVD van enige graad was significant geassocieerd met ischemische beroerte bij zowel personen jonger als ouder dan 70 jaar (tabel 3). Bij patiënten jonger dan 70 jaar was de aangepaste OR voor LVD en beroerte 3,17 (95% CI, 1,21 tot 8,29), terwijl de OR bij oudere patiënten 4,83 (95% CI, 1,81 tot 12,92; Tabel 3) was. Er was geen significant verschil tussen de 2 leeftijdssubgroepen (P=0,57).

Een associatie tussen elke graad van LVD en beroerte werd waargenomen in alle 3 ras-etnische subgroepen (Tabel 3).

In de multivariate subgroepanalyses was matige/ernstige LVD onafhankelijk geassocieerd met ischemische beroerte bij mannen en bij personen ouder dan 70 jaar. Onafhankelijke significantie werd voor geen enkele ras-etnische subgroep bereikt, waarschijnlijk vanwege de kleinere steekproefgrootte.

Stroke Subtype, LV Function and Stroke Severity

National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score 0 tot 5 was aanwezig in 53,7% van de patiënten, 6 tot 13 in 32,5%, ≥14 in 13,8%. Scores ≥6 kwamen significant vaker voor bij patiënten met een embolische beroerte dan bij andere subtypes samen (66,0% versus 41,6%; P=0,001) en bij patiënten met enige mate van LVD dan bij patiënten met een normale LV-functie (63,1% versus 40,9%; P=0.001).

Discussie

LVD en Ischemische beroerte

De huidige studie suggereert dat een verminderde LV-functie geassocieerd is met een verhoogd risico op beroerte in de gemeenschap na correctie voor gevestigde risicofactoren voor beroerte. Belangrijker nog, de associatie met een verhoogd risico op beroertes werd waargenomen over een breed spectrum van LVD-ernst, en was even sterk voor een lichte als voor een matige of ernstige disfunctie. Deze observatie lijkt in tegenspraak met de gangbare overtuiging dat het risico op een beroerte parallel loopt met de ernst van LVD, en geeft aan dat een significant verhoogd risico op een beroerte aanwezig moet worden geacht, zelfs bij de veel grotere fractie van patiënten met een licht verminderde LVEF.

De associatie tussen een verminderde LVEF en het risico op een ischemische beroerte is voornamelijk bestudeerd als een secundaire bevinding in studies uitgevoerd bij patiënten die een myocardinfarct overleefden. Een retrospectieve analyse van de Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) vond een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen in verband met een lage LVEF, met name bij een ernstig verlaagde LVEF, maar alleen bij vrouwen.14 Beroerte en voorbijgaande ischemische aanval waren geen primaire eindpunten in de studie. In de studie “Survival And Ventricular Enlargement” was elke afname van 5 procentpunten in LVEF geassocieerd met een toename van 18% in het risico op een beroerte in de eerste 5 jaar na het myocardinfarct. Patiënten met een LVEF van 28% of minder hadden een relatief risico op een beroerte van 1,86 vergeleken met patiënten met een LVEF van >35% (P=0,01).15 Studies in de algemene bevolking zijn schaars. Kelly e.a. publiceerden een case-controlstudie waarin 522 patiënten werden onderzocht die zich voor het eerst meldden met andere vasculaire aandoeningen dan hartinfarcten, gedefinieerd als beroerte, transient ischemic attack of perifere vasculaire aandoeningen.16 LVD (gedefinieerd als LVEF <40%) kwam vijf keer vaker voor bij patiënten met andere vasculaire aandoeningen dan bij leeftijd- en geslachtsgecorreleerde controles. Er werden echter weinig patiënten met een beroerte geïncludeerd, en de studiepopulatie was overwegend blank en mannelijk.

Asymptomatisch LVD, meestal van milde graad, komt voor bij een aanzienlijk deel van de algemene bevolking (3% tot 6%),5-7,8,17,18 en brengt een >4-voudige verhoging van het risico op het ontwikkelen van openlijke CHF,19 en een 60%-verhoging van het risico op overlijden met zich mee.19 Onze bevinding van een verhoogd risico op een beroerte, zelfs bij een lichte verslechtering van de LV systolische functie, suggereert dat deze ondergediagnosticeerde aandoening in aanmerking moet worden genomen bij de beoordeling van het individuele risico op een beroerte.

Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de associatie tussen LVD en beroerte is niet onmiddellijk duidelijk. Eén mogelijkheid is dat LVD een verhoogde bloedstagnatie in zowel de LV als de linkerboezem bevordert, waardoor de kans op trombusvorming en het risico op embolische beroerte toeneemt. In onze studie was een verlaagde LVEF inderdaad sterker geassocieerd met het embolische beroerte subtype dan met andere subtypes, wat een embolisch mechanisme suggereert als een mogelijk verband tussen LVD en beroerte risico. Embolische beroerten en LVD deelden ook een grotere beroerte-ernst zoals beoordeeld door NIHSS. Voorbijgaande aritmieën, en in het bijzonder atriumfibrilleren, zouden echter ook een rol kunnen spelen bij het beroertemechanisme. Een andere mogelijkheid is dat LVD een marker is voor ernstige en diffuse vasculaire afwijkingen, waarbij mogelijk de cerebrale vaten betrokken zijn. Tenslotte kan een acute beroerte op zich gepaard gaan met een voorbijgaande LVD, die dus eerder op de beroerte volgt dan eraan voorafgaat. Een negatief effect op de LVEF lijkt echter veel minder vaak voor te komen bij een ischemische beroerte dan bij een intracraniële bloeding.20

LVD and Stroke in Age, Gender and Race-Ethnic Subgroups

Een associatie tussen LVD van enige graad en ischemische beroerte werd waargenomen in alle subgroepen van geslacht, leeftijd en ras-etniciteit. Een associatie werd gezien bij blanken, zwarten en Hispanics, ondanks de aanzienlijke interraciale verschillen die werden waargenomen in de frequentie van traditionele risicofactoren voor beroerte. Deze consistentie van het effect van LVD op het risico van beroerte versterkt verder het concept van een onafhankelijke rol van LVD op het risico van ischemische beroerte.

Sterkten en beperkingen

Deze studie toont een verband aan tussen LVD en beroerte in een multi-etnische populatie. De moederstudie (NOMAS) was specifiek ontworpen om risicofactoren voor ischemische beroerte te beoordelen in plaats van beroerte te beschouwen als een nevengebeurtenis van een studie om het cardiale risico te beoordelen, en het aantal geïncludeerde beroertepatiënten behoort daarom tot het grootste van alle studies van dit type.

Een beperking is het case-control ontwerp. Er kunnen verschillen bestaan tussen de gevallen en de controles die niet in de analyse zijn opgenomen. Om selectiebias te minimaliseren, werden de gevallen en de controles gematcht volgens leeftijd, ras en geslacht, en waren ze allemaal van dezelfde geografische locatie en sociaal-economische achtergrond. Onze studie omvatte personen ouder dan 39 jaar; daarom is het verband tussen LVD en beroerte bij jongere personen niet onderzocht. Beroerte is echter uiterst zeldzaam bij jongeren. Hoewel er geen maximumleeftijdsgrens voor inschrijving werd gehanteerd, kan onze beroertepopulatie iets jonger zijn dan verwacht, mogelijk als gevolg van een ondervertegenwoordiging van zeer oude patiënten of een jongere leeftijd bij beroerte van zwarte en Latijns-Amerikaanse personen, die het grootste deel van ons cohort uitmaakten. Er was een onvoldoende aantal proefpersonen om interraciale verschillen in beroerterisico te detecteren bij patiënten met een matig tot ernstig verlaagde LVEF.

Ten slotte kan een beperking verband houden met de methode die werd gebruikt om de LVEF te bepalen. De vereenvoudigde cilinder hemiellipsoïde methode die wordt gebruikt, is moeilijk toe te passen wanneer de technische kwaliteit van het echocardiogram slecht is, of wanneer de LV geometrisch vervormd is, en er regionale wandbewegingsafwijkingen aanwezig zijn. Deze beperkingen gelden echter voor vrijwel elke echocardiografische methode om de LVEF te bepalen. De gebruikte methode correleerde goed met de algemeen gebruikte Simpson’s methode. Bovendien suggereren onze resultaten een sterke associatie tussen beroerte en LVD van elke graad, eerder dan specifieke afkappunten van verhoogd risico te definiëren, die gevoeliger zouden kunnen zijn voor technische verschillen. De door ons gebruikte categorisatie van LVEF zou waardevol kunnen zijn als een screeningsinstrument voor een snelle beoordeling van het risico op een beroerte bij personen die een echocardiogram ondergaan.

Implicaties

De associatie tussen LVD van elke graad en het risico op een beroerte heeft klinische implicaties. LVD na een myocardinfarct correleert met een slechte prognose op lange termijn.15 Farmacologische middelen zoals angiotensine-converterende enzymremmers of β-blokkers blijken na verloop van tijd te leiden tot een betere LVEF na een myocardinfarct.21-24 Er is verder onderzoek nodig om na te gaan of behandeling met geneesmiddelen het risico op een beroerte in verband met LV systolische disfunctie kan verminderen.

Footnotes