Latency Antibiotics in Previable PPROM, 18 0/7- 22 6/7 WGA

In deze gedetailleerde beschrijving worden patiënt en proefpersoon door elkaar gebruikt.

Patiënten die zich melden in een instelling voor acute zorg (Woman’s Hospital Assessment Center) of een polikliniek met zorgen over een gebroken vliezen worden klinisch geëvalueerd door een verloskundige (inclusief privé-artsen, faculteit-assistenten en arts-assistenten). Onderzoeksbevindingen omvatten ofwel/of 1) visualisatie van vruchtwater dat uit het baarmoederhalskanaal komt en zich via steriel speculumonderzoek in de vagina verzamelt, 2) een basische pH-test (d.w.z, positieve nitrazine-test van het vaginaal vocht, 3) arborisatie (verschaling) van gedroogd vaginaal vocht, vastgesteld via microscopisch onderzoek door de onderzoekende arts, of 4) een vruchtwaterindex (AFI) van minder dan 4 cm tussen 18 0/7 en 22 6/7 weken zwangerschap zijn diagnostisch voor prematurale, vroegtijdige ruptuur van de vliezen (PPROM). Achttien weken zwangerschap werd willekeurig gekozen als de ondergrens van de zwangerschapsduur op basis van een overzicht van momenteel beschikbare retrospectieve studies over prematurale PPROM. Als de patiënt voldoet aan alle hierboven vermelde inclusie- en exclusiecriteria, moeten op het ogenblik van de diagnose onder meer de volgende specimens worden verzameld: urineonderzoek via katheter met reflexurinecultuur indien geïndiceerd, natte voorbereiding (d.w.z. vaginitispanel), recto-vaginale swab met DNA van groep B-strep, volledig bloedbeeld en PCR-tests op gonorroe, chlamydia en trichomonas via endocervicale swab. Een echografie om de vruchtwaterindex (AFI) te bepalen moet ook worden uitgevoerd op dit moment (hetzij door radiologie of Maternal-Fetal Medicine). Deze zullen worden verzameld volgens de huidige zorgstandaard voor vroeggeboorteruptuur van de vliezen. De patiënt zal vervolgens worden opgenomen in het Woman’s Hospital Labor and Delivery Unit voor een observatieperiode van 24 uur. Acetaminophen en ibuprofen zullen gedurende deze 24-uurs observatieperiode worden ingehouden om te verzekeren dat er geen tekenen of symptomen van onderliggende infectie of vroeggeboorte worden gemaskeerd. Een herhaling van het volledige bloedbeeld zal worden uitgevoerd in de ochtend van ziekenhuisdag 2, en een herhaling van de AFI op ziekenhuisdag 2 zal worden uitgevoerd met een volledige obstetrische echografie door Maternal Fetal Medicine artsen.

Als, tijdens de 24-uurs observatieperiode, de proefpersoon geen tekenen van chorioamnionitis, vroeggeboorte, of placenta-abruptie met vaginale bloeding vertoont, zoals bepaald door het MFM-personeel, en als de patiënt blijft voldoen aan zowel de inclusie- als exclusiecriteria, zal de proefpersoon vervolgens inschrijving in de studie worden aangeboden. Het toestemmingsproces zal worden uitgevoerd door de MFM stafartsen of door Felicia LeMoine, MD, of Kaitlyn Taylor, MD, de mede-onderzoekers. Het toestemmingsproces zal worden uitgevoerd in de privé kamer van de patiënt in het ziekenhuis (aangewezen op het moment van opname). Zodra de proefpersoon heeft ingestemd met vrijwillige deelname en zijn/haar toestemming is ondertekend, krijgt hij/zij een individuele studie-identificatie met het studieacroniem OAPPPROM, de initialen van de patiënt en een uniek nummer (willekeurig gegenereerd met de functie sample () in de statistische software R). Alle bloedmonsters en specimens die voor de opname, bij de opname en toekomstige bloedmonsters en specimens worden verzameld, zullen beschikbaar zijn voor de behandelend arts en worden gerapporteerd in het dossier van de patiënt, zoals de huidige standaardpraktijk is. Ten behoeve van de verzameling van onderzoeksgegevens zal ook naar de monsters en specimens worden verwezen met behulp van de unieke identificatiecode van de patiënt. De ingeschreven proefpersonen zullen vervolgens worden gerandomiseerd met behulp van een computergegenereerde steekproef zonder vervanging van de patiënt-ID-nummers in ofwel de controle- (geen antibiotica) of behandelings- (antibiotica) arm.

Na de 24-uurs observatieperiode en de randomisatie zullen de proefpersonen die zijn ingeschreven in de behandelingsarm (antibiotica) van het onderzoek grondig worden geadviseerd over de risico’s en bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van azithromycine en amoxicilline en welke van deze bijwerkingen aanleiding zouden moeten geven tot een spoedeisende evaluatie in het Woman’s Hospital Assessment Center of de dichtstbijzijnde spoedafdeling met verloskundige zorg. De proefpersonen van de behandelingsarm zullen ook de eerste dosis antibiotica krijgen terwijl ze in het ziekenhuis zijn om er zeker van te zijn dat er geen onmiddellijke bijwerkingen optreden.

Beide onderzoeksarmen zullen bij het ontslag een “Patiënten Informatie Pamflet” ontvangen samen met een thermometer om mee naar huis te nemen. Alle proefpersonen zullen worden geïnstrueerd over de juiste methoden om de lichaamstemperatuur met de thermometer te meten. Alle proefpersonen zullen grondig worden ingelicht over symptomen of bevindingen die een onmiddellijke follow-up in het Woman’s Hospital of de dichtstbijzijnde spoedafdeling met obstetrische zorg zouden moeten veroorzaken. Dergelijke symptomen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, vaginaal bloedverlies, koorts, rillingen, purulente vaginale afscheiding, weeën, bekkenpijn of kramp, buikpijn of kramp, of enige andere zorg. Proefpersonen zullen advies krijgen over het vermijden van seksuele gemeenschap en het vermijden van openlijke inspanning, maar strikte bedrust zal niet worden geadviseerd. De proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om het “Patiënten Informatie Pamflet” te allen tijde bij zich te houden tijdens hun deelname aan dit onderzoek. Als de patiënt op enig moment tijdens het onderzoek een verloren of zoekgeraakt pamflet opgeeft of zonder pamflet op een geplande vervolgafspraak in de MFM kliniek verschijnt, zal de patiënt een nieuw exemplaar krijgen. Het pamflet bevat een dagelijks temperatuurlogboek, een logboek met bijwerkingen en contactinformatie voor noodgevallen van sleutelfiguren die bij dit onderzoek betrokken zijn. Het pamflet bevat ook een tabel waarin data en bevindingen (d.w.z. EGA, maternale hartslag, foetale hartslag, maternale bloeddruk, maternale temperatuur, en AFI) van follow-up MFM afspraken moeten worden bijgehouden. De eerste MFM vervolgafspraak zal worden gepland voor ontslag uit het ziekenhuis voor alle proefpersonen die zijn ingeschreven. Documentatie van de geplande tijd en datum zal worden genoteerd op de ontslagpapieren van de patiënt. Follow-up voor beide armen van de studie zal wekelijks worden gepland in de MFM polikliniek totdat de proefpersonen ofwel 23 0/7 weken zwangerschap bereiken of tekenen van verandering in klinische conditie vertonen. Wekelijkse follow-up bezoeken zullen bestaan uit vitale functies (maternale hartslag, maternale bloeddruk, temperatuur en gewicht), een lichamelijk onderzoek van de proefpersoon, een obstetrische echo om het foetale welzijn te beoordelen, de vruchtwater index te berekenen en de foetale hartslag te bepalen, en wekelijkse volledige bloedtellingen (laboratoriumbepalingen). Patiënten zullen ook worden geïnstrueerd om de antibioticaflesjes mee te brengen naar de eerste vervolgafspraak. Het aantal resterende pillen zal worden geteld om de mate van antibioticatrouwheid te beoordelen. De resultaten van deze beoordelingen zullen, samen met een kopie van het “Patiënten Informatie Pamflet”, bij elk vervolgbezoek worden gemaakt en in een gegevensverzamelingsblad worden opgeslagen. Elke patiënt zal een individueel gegevensverzamelingsblad krijgen waarop het medisch dossiernummer van de patiënt en zijn unieke identificatiecode (bepaald zoals hierboven) zullen worden aangebracht.

Alle gegevensverzamelingsbladen zullen in een beveiligde onderzoeksmap worden bewaard. Deze map zal veilig worden bewaard in een afgesloten bureaulade, in een afgesloten kantoor (MFM kantoor gelegen aan 100 Woman’s Way, Baton Rouge, LA 70817), wanneer het niet in gebruik is. Toegang tot onderzoeksgegevens zal alleen worden verleend aan Robert Clifton Moore, MD, Felicia LeMoine, MD, en Kaitlyn Taylor, MD gedurende de onderzoeksperiode. Na voltooiing van het onderzoek zal een definitieve Excel-spreadsheet worden gemaakt met alle eerder verzamelde gegevens, inclusief de unieke identificatiecode van de patiënt, maar zonder het medische dossiernummer van de patiënt (gedeïdentificeerd). De uiteindelijke, samengestelde spreadsheet met gedeïdentificeerde gegevens zal ter beschikking worden gesteld aan Andrew Chapple, PhD voor de uiteindelijke gegevensanalyse. Na voltooiing van de definitieve dataspreadsheet zullen de papieren kopieën in de daarvoor bestemde onderzoeksmap worden weggegooid in een beveiligde, afgesloten versnipperingsbak op de campus van het Woman’s Hospital. De spreadsheet zal worden gecodeerd en opgeslagen op een met een wachtwoord beveiligde en gecodeerde laptop, eigendom van de onderzoeker Felicia LeMoine, MD. De spreadsheet zal niet worden opgeslagen of bewaard op een van de verschillende beschikbare internetopslagdiensten (d.w.z. DropBox, Google Drive, enz.)

Als op enig moment tijdens het onderzoek proefpersonen van een van beide armen tekenen vertonen van infectie (koorts, stijfheid, rillingen, pijn), bevalling, abruptie (vaginale bloeding), of foetale nood, zullen de proefpersonen worden opgenomen in het Woman’s Hospital voor inductie van de bevalling zoals aanbevolen volgens de gevestigde normen voor zorg. De verlossende arts zal ofwel de primaire verloskundige van de patiënt zijn, ofwel de MFM-specialist indien de proefpersoon prenatale zorg ontving in een instelling buiten het Woman’s Hospital.

Als de proefpersoon en de foetus tekenen van voortdurende stabiliteit vertonen zonder bijwerkingen/bijwerkingen, tekenen van chorioamnionitis, infectie, weeën of placenta-abruptie, vanaf het moment van de ruptuur tot 23 0/7 weken zwangerschap, zal de proefpersoon opnieuw worden opgenomen op de Labor and Delivery Unit van Woman’s Hospital op 23 0/7 voor voortzetting van de intramurale behandeling tot de bevalling. Op het moment van de heropname zullen zowel de behandelings- als de controlegroep foetaal neuroprotectief magnesiumsulfaat toegediend krijgen (6 gram laaddosis, 6g in 100mL infuus gedurende 15-20 minuten, gevolgd door een onderhoudsdosis van 2g/uur met een snelheid van 50ml/uur van 20g/500mL gedurende minimaal 12 uur), betamethasonkuur voor de rijping van de foetale longen (12 mg intramusculair toegediend om de 24 uur voor in totaal twee doses), en latentie-antibiotica (een eenmalige dosis azitromycine 1 g oraal met een 48-uur durende kuur van ampicilline 2 g intraveneus om de 6 uur gevolgd door amoxicilline 500 mg oraal om de 9 uur gedurende 5 dagen) volgens de huidige standaardpraktijk. De duur van de behandeling met magnesiumsulfaat zal worden gestandaardiseerd op een totaal van 12 uur bij heropname en een plan voor het herstarten van de medicatie als de bevalling op handen wordt geacht en bij een zwangerschapsduur van minder dan 34 weken. Terwijl de proefpersonen magnesiumsulfaat krijgen toegediend, zullen routine-evaluaties worden uitgevoerd om te beoordelen of er tekenen van magnesiumtoxiciteit zijn, zoals beschreven in het ziekenhuisbeleid met betrekking tot magnesiumtoediening tijdens de zwangerschap. In het kort komt dit neer op het controleren op tekenen en symptomen van magnesiumoverdosering en therapie met calciumgluconaat als magnesiumtoxiciteit nodig is.

Andere bevelen die moeten worden ingesteld op het moment van heropname zijn onder meer een urinekweek herhalen, volledige telling van de bloedcellen, raadpleging van de maternale foetale geneeskunde, foetale echografie, regelmatig dieet, infuus met zoutslot, bedrust met badkamerprivileges en foetale non-stress testen tweemaal per dag. Verloskundige ultra-onderzoeken zullen worden herhaald door de Maternal-Fetal Medicine specialisten binnen 24 uur na heropname en ten minste eenmaal per 7 dagen tot bevalling is geïndiceerd.

Een reddingskuur van betamethason (enkele dosis van 12mg intramusculair) zal worden toegediend als de proefpersoon niet binnen 14 dagen na voltooiing van de initiële 2-dosis kuur van betamethason bevalt en als bevalling wordt vermoed binnen de volgende zeven dagen.

De bevalling na heropname wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend verloskundige met betrekking tot bewijs van maternale of foetale infectie, bevalling, niet-bevestigende foetale beoordeling of placenta-abruptie naast enige andere standaardindicatie voor bevalling (d.w.z., pre-eclampsie) of als de patiënt de zwangerschapsduur van 34 0/7 weken bereikt. De wijze van bevallen zal worden bepaald door routinematige obstetrische indicaties.

Alle onderzoeksproducten (studiegeneesmiddelen) zullen worden opgeslagen onder geschikte opslagomstandigheden in een beveiligde ruimte volgens de plaatselijke voorschriften. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat deze alleen aan proefpersonen en alleen vanaf officiële onderzoekslocaties door bevoegd personeel worden toegediend, zoals voorgeschreven door de plaatselijke voorschriften. De onderzoeker is ervoor verantwoordelijk dat het geneesmiddel voor onderzoek onder de juiste omgevingsomstandigheden (temperatuur, licht en vochtigheid) wordt bewaard, zoals vermeld op het etiket van het product. Etiketten worden opgesteld in overeenstemming met Good Manufacturing Practice (GMP) en lokale regelgevingsrichtlijnen voor etikettering.