Kunstmatige baarmoeder – Onderzoeksachtergrond ter verbetering van de overleving en het resultaat van pasgeborenen met een extreem laag geboortegewicht

Inleiding

Er worden naar schatting 15 miljoen baby’s per jaar te vroeg geboren, vóór de voltooide zwangerschapsduur van 37 weken; een miljoen sterft aan complicaties en heeft een aanzienlijke bijdrage aan de morbiditeit bij kinderen, beide gerelateerd aan deze aandoening; helaas zullen deze gegevens alleen maar toenemen. Vroeggeboorte is wereldwijd de meest voorkomende doodsoorzaak onder zuigelingen, wordt door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerd als bevalling vóór 37 weken zwangerschap en is wereldwijd de tweede doodsoorzaak voor kinderen jonger dan vijf jaar, na longontsteking .

Er zijn drie subcategorieën van premature baby’s, gebaseerd op zwangerschapsduur: extreem prematuur (minder dan 28 weken) (figuur 1) , zeer prematuur (28 tot 32 weken), matig tot laat prematuur (32 tot 37 weken); dit is de meest gebruikte definitie van vroeggeboorte . De evolutie van de zorg in neonatale intensive care units, gericht op een beter beheer van hoog-risico zwangerschappen, foetale / perinatale geneeskunde, heeft het resultaat van de premature en extreem premature pasgeborenen aanzienlijk verbeterd, met inbegrip van nieuwe benaderingen van de oude nemesis van bronchopulmonale dysplasie , die nog steeds tot 50% van de baby’s geboren vóór 28 weken zwangerschap treft; bovendien heeft prematuriteit ingrijpende gevolgen voor het verloop van cardiovasculaire, metabole, neurologische, en pulmonale ziekten gedurende het hele leven . Het onderzoek naar een kunstmatige medische technologie zal erop gericht zijn de omstandigheden in de baarmoeder van de moeder, waarin te vroeg geboren menselijke foetussen kunnen worden opgekweekt, na te bootsen en de ernstige morbiditeit die zich bij extreem premature baby’s voordoet, te voorkomen door een kunstmatige baarmoeder na te bootsen. De laatste jaren is aanzienlijke vooruitgang geboekt bij de vervaardiging van een kunstmatige baarmoeder die de overleving en groei van te vroeg geboren dierlijke foetussen vanaf ongeveer 23-24 weken zwangerschap had kunnen bevorderen; ook volgens ethische overwegingen is deze zwangerschapsduur het huidige doel van “levensvatbaarheid van de foetus” , het punt waarop een foetus een kans heeft om buiten de baarmoeder te overleven, hoewel de morbiditeit en het sterftecijfer voor te vroeg geboren baby’s die vóór ongeveer 28 weken zwangerschap worden geboren, hoog blijven. Elizabeth Chloe Romanis, een juriste aan de Universiteit van Manchester, die de bio-ethiek van kunstmatige baarmoeders heeft onderzocht, waarschuwde dat de technologie vragen zou oproepen, onder meer over op welke baby’s zij moet worden getest, en over de gevolgen op lange termijn van een zwangerschap in een kunstmatige baarmoeder (de wet zou foetussen en baby’s anders benaderen), en voegde eraan toe dat er ook vragen zijn over hoe een dergelijke zwangerschap door de samenleving zou kunnen worden bekeken, vooral als zij een alternatief wordt voor een “natuurlijke” zwangerschap. Het is duidelijk dat de juridische en ethische kwesties die uit de technologie voortvloeien nu moeten worden besproken, voordat de kunstmatige baarmoeder een realiteit wordt. De kunstmatige baarmoeder, als medisch hulpmiddel, dat volgens de huidige doelstelling van de wetenschappers in Nederland binnen de komende vijf jaar klaar zou moeten zijn voor proeven op mensen, is een innovatief project in die zin dat het, in plaats van een levensnoodzakelijke ondersteuning te zijn, de premature zuigeling behandelt als een ongeboren foetus . Dit ongelooflijke plan, science fiction voor iemand, is erop gericht een omgeving op te bouwen die lijkt op de fysiologie van de baarmoeder, waarbij de extreem premature baby wordt omgeven door kunstmatig vruchtwater waardoor de onrijpe organen zich kunnen ontwikkelen alsof ze in het lichaam van de moeder blijven. Indien deze technologie succesvol is, zou zij de gezondheidsresultaten voor baby’s aanzienlijk kunnen verbeteren en misschien uiteindelijk kunnen worden ingezet ter ondersteuning van de gezondheid van zwangere mensen die ernstige complicaties hebben als gevolg van eerdere medische aandoeningen of in verband met de zwangerschap zelf. Deze technologie zou dan ook kunnen worden geïntegreerd door verdere echografische evaluaties, met toekomstige aangepaste protocollen op basis van de nieuwe vasculaire weerstanden, reeds bekend en toegepast voor decennia , die clinici zouden kunnen helpen bij het controleren van zuigelingen in de kunstmatige baarmoeder, zowel in groei als in hemodynamica, in de verschillende districten die gewoonlijk worden gecontroleerd, tijdens het verblijf van de foetus, die intensieve bewaking nodig heeft, in de baarmoeder van de moeder.

Figuur 1 Extremely Low Birth Weigt (ELBW) ; copyright Prof. Stefano Enrico Martinelli , Niguarda Ziekenhuis Milano, Italië.

Studie van de foetus in de baarmoeder door Leonardo da Vinci

Van “Anatomische notitieboekjes” , gemaakt dankzij autopsie studies, in Milaan van 1509 tot 1512, Leonardo da Vinci begon te onderzoeken (sinds 1507, met de medewerking van Marcantonio della Torre ) “de foetus in de baarmoeder” geven van een fundamentele innovatieve bijdrage, ongechaniseerd voor meer dan twee eeuwen : Met name in 18 bladen (Figuur 2), de juiste positie van de foetus in de baarmoeder, baarmoeder slagader en vasculaire systeem van baarmoederhals-vagina, werd getekend met ongelooflijke precisie, voor de eerste keer in de geschiedenis van de geneeskunde en de foetale fysiologie (de foetus ondergedompeld in het vruchtwater dat niet ademt omdat hij zou verdrinken), worden de noten aangeraakt . Voor de eerste keer, had de baarmoeder slechts één holte, in tegenstelling tot zijn zeven kamers zoals Guido da Vigevano illustreerde en in tegenstelling tot Hippocrates theorie die zijn twee holten voorspelde; in plaats daarvan, was de placenta van een koe . Bovendien veronderstelde Leonardo dat de navelstreng de urine van de foetus uit de baarmoeder vervoerde, en het bloed van de moeder in de foetus bracht.

Figuur 2 Blad n.18 Leonardo da Vinci. Anatomie schriften.

Ectogenese

Wetenschappers geloven dat ectogenese ( het scheppen van leven buiten het lichaam ) niet ver weg is en velen van hen beweren dat het een onvermijdelijke technologie is. In 1924 bedacht John Burdon Sanderson Haldane, een Britse wetenschapper die bekend staat om zijn werk op het gebied van de fysiologie, biologie en genetica, ectogenese ( van het griekse ecto, “outer”, en genesis, “generation” ), waarbij hij dacht aan de groei van een organisme buiten het lichaam door middel van een kunstmatige baarmoeder. De evolutionaire wetenschapper stelde zich voor dat de kunstmatige baarmoeder populair zou kunnen worden tegen 2074 (dat slechts een kleine minderheid – minder dan 30% van de pasgeborenen – uit een vrouw geboren zou worden). Het idee van de ectogenese was reeds begonnen in 1880, door de Franse verloskundige Etienne Stephane Tarnier, die een houten kist bouwde, met een compartiment voor een warmwaterkist, om de sterfte van premature baby’s te verminderen ; zijn ontwerp werd technologisch niet veel meer tot de 1950. In 1960 werd de eerste Amenikaanse intensive care-afdeling voor pasgeborenen geopend, ontworpen door Louis Gluck; er werd geëxperimenteerd met couveuses (die warmte en vochtigheid verschaffen, maar niet de voedingsstoffen die nodig zijn voor de groei van pasgeborenen) en er werden ook pogingen ondernomen om een kunstmatige placenta te maken, een complex gespecialiseerd orgaan dat levensondersteuning moet bieden totdat de foetus zich ontwikkelt tot een stadium waarin hij in staat is deze functies zelf uit te oefenen. Een kunstmatige baarmoeder moet alle functies van de placenta, de vloeistoffen, bacteriën en andere apparatuur die essentieel is voor het ontstaan van leven, repliceren. De groei van menselijke foetussen vereist een kunstmatige baarmoeder, als een vervangend orgaan, dat voedingsstoffen en zuurstof geeft, en ook een interface zoals de placenta; in plaats daarvan, natuurlijk, in de couveuse, moeten bij een premature baby buisjes in zijn lichaam worden ingebracht om voeding af te geven via naaldachtige katheters die rechtstreeks in de aderen worden ingebracht; zij zullen ook worden verdoofd, ten minste een deel van de tijd, om te voorkomen dat de ingebrachte buisjes eruit worden getrokken, en om enig ongemak of pijn te verminderen of te voorkomen.

Vroeggeboorte

Vroeggeboorte wordt gewoonlijk gedefinieerd als elke geboorte vóór 37 weken voltooide weken van de zwangerschap; naar schatting 15 miljoen baby’s worden geboren te vroeg, wereldwijd . Naar schatting 15 miljoen baby’s worden elk jaar te vroeg geboren; dat is meer dan 1 op de 10 baby’s. Jaarlijks sterven ongeveer 1 miljoen kinderen als gevolg van complicaties bij vroeggeboorte, de meest voorkomende doodsoorzaak bij zuigelingen wereldwijd; Wereld Prematuriteitsdag op 17 november, ingesteld in 2011, is een wereldwijde inspanning om het bewustzijn over prematuriteit te vergroten. De grootste uitdaging voor perinatale geneeskunde deskundigen zijn baby’s geboren voor het voltooien van de 37e week van de zwangerschap, voor de toename van ernstige complicaties op zowel de korte als lange termijn , als gevolg van een combinatie van orgaan onvolwassenheid en iatrogene schade. Neonatale complicaties op korte termijn werden waargenomen bij neonatale van electieve vroeggeboorte (voor zowel maternale als foetale indicaties), zonder hersenbeschadiging of zelfs sterfte, met ernstige maternale hypertensie of ernstige proteïnurie en intra-uteriene groeivertraging voor het beschermingsmechanisme in de foetussen . Voor vroeggeboorte, zijn bekende risicofactoren : een eerdere vroeggeboorte; meerlingzwangerschap; een interval van minder dan zes maanden tussen zwangerschappen; in-vitrofertilisatie; problemen met placenta, baarmoeder of baarmoederhals; roken en drugs; infecties van het onderste genitale stelsel of het vruchtwater; chronische aandoeningen zoals hoge bloeddruk of diabetes; zwangerschapshypertensie; zwangerschapsdiabetes; vroegtijdige ruptuur van de vliezen ; over- of ondergewicht voor de zwangerschap; stressvolle levensgebeurtenissen; abortus; verwonding of trauma ( van Mayo Clinic ); kleine voor zwangerschapsduur en intra-uteriene groeibeperkte foetussen. Een Amerikaanse studie evalueerde 34.636 premature baby’s geboren met een zwangerschapsduur van 22 tot 28 weken, een geboortegewicht van 401 tot 1500 gr, en geboren in 26 netwerkcentra tussen 1993 en 2012; deze studie van extreem premature baby’s geboren in NRN-centra is het eerste uitgebreide overzicht voor zover wij weten om te evalueren hoe de zorgpraktijken, de belangrijkste morbiditeiten, en de mortaliteit zijn geëvolueerd over een periode van 20 jaar. De bevindingen toonden aan dat vooruitgang werd geboekt en dat de resultaten van de meest onvolwassen zuigelingen verbeteren, een bescheiden vermindering van ernstige morbiditeiten werd waargenomen maar bronchopulmonale dysplasie nam toe; premature zuigelingen lijden aan mortaliteit en morbiditeit leidt tot onderzoek naar nieuwe manieren om deze patiënten te benaderen .

Kunstmatige baarmoeder

Het eerste octrooi , voor een afbeelding van een kunstmatige baarmoeder, werd in 1955 verleend aan Greenberg die was begonnen met het bestuderen van en schrijven over het mogelijke gebruik ervan in de toekomst. Greenbergs ontwerp (afbeelding 3) omvatte een tank om de foetus in te plaatsen, gevuld met vruchtwater, een machine die in verbinding stond met de navelstreng, bloedpompen, een kunstnier, en een boiler. Cooper William, had ook zijn VS-octrooi , in 1993, voor een ander levensondersteunend systeem voor een premature baby die via de navelstreng aan de placenta blijft vastzitten: het systeem omvat boven- en onderkamers die van elkaar gescheiden zijn door een koepelvormig tussenschot. De onderste kamer bevat fysiologische vloeistof waarin de baby hangt, en de bovenste kamer bevat een zuurstofhoudende atmosfeer en een toevoer van voedingsstoffen voor contact met de placenta die op de top van de koepelvormige afscheiding rust. Reeds eerder, in 1987, was Kuwabara Y, aan de Juntendo Universiteit van Tokyo, met zijn staf, de eerste wetenschapper die het zo lang uithield in een kunstmatige baarmoeder; een nieuw extra-uterien incubatiesysteem is ontwikkeld met gebruikmaking van 14 geitenfoetussen. De geitenfoetus is omgeven door kunstmatig vruchtwater en is aangesloten op een extracorporale membraanoxygenator. Het bloed wordt afgetapt uit de navelstrengslagaders en teruggevoerd naar de navelstrengader. Zij ontwikkelden een techniek genaamd Extra Uterine Fetal Incubation (EUFI), die met succes een geitenfoetus van 17 weken ondersteunde, gedurende drie weken; EUFI wordt beschreven als een rechthoekige transparante plastic doos, gevuld met kunstmatige vruchtwater op lichaamstemperatuur, aangesloten op apparaten voor vitale functies ; het bloed werd gereinigd met een dialyseapparaat aangesloten op de navelstreng; de volgende stap werd voorgesteld voor foetale monitoring nadat het uit EUFI was gehaald. In 2017 ontwikkelden Amerikaanse wetenschappers van het Center for Fetal Research van Philadelphia , een kunstmatig apparaat, ook wel extra-uterine life support system genoemd, dat de omgeving van de baarmoeder nauw reproduceert; Directeur Flake, en zijn groep, die in leven gehouden extreem premature lam foetussen (figuur 4), met biologische leeftijd gelijk aan een menselijke foetus van 24 weken zwangerschap, gedurende vier weken, het creëren van een vloeibare omgeving van een polyethyleen zak, Biobag, die een zuurstof pumpless circuit opgenomen, waarin de bloedstroom uitsluitend wordt aangedreven door het foetale hart met een zeer lage weerstand, nauw nabootsen van de normale foetale-placentale circulatie, waarin lammeren onderhouden een stabiele circulatie van bloed en gas. Deze studie was beperkt tot vier weken, gericht op het handhaven van stabiele omstandigheden tussen 23 en 28 weken zwangerschap ( barrièreperiode voor de te vroeg geboren lammeren ) en wees op een grotere overlevingskans van te vroeg geboren lammeren, dankzij een overbruggingssysteem tussen de baarmoeder van de moeder en het leven buiten de baarmoeder. De dieren waren in staat gedurende vier weken hersenen en longen te ontwikkelen; gedurende deze periode konden zij zich bewegen, de ogen openen en slikken. Er waren echter technische moeilijkheden in verband met de verbinding via de navelstreng en de vorming van een geschikte vruchtvloeistof. Het doel van de onderzoekers zal dan ook zijn het systeem te verbeteren en aan te passen aan een menselijke pasgeborene, zelfs, zei directeur Flake, “vriendelijk voor de ouders” .

Figuur 3 Uit Greenberg E M . Kunstmatige baarmoeder. United States Patent (afbeelding 1).

Figuur 4 Uit een Nature Communications-paper uit 2017 waarin een extra-uterien levensondersteunend systeem, of “biobag”, wordt beschreven dat wordt gebruikt om lamsfoetussen te laten groeien.

In 2018 evalueerden Church J. T. , Mychaliska G. B. et al, aan de Universiteit van Michigan, ook of de ontwikkeling van hersenen en longen doorgaat en letsel wordt voorkomen tijdens extracorporale levensondersteuning, ook met een kunstmatige placenta, bij premature lammeren , door jugulaire drainage en navelstrengader reïnfusie gedurende zeven dagen . Ze ontdekten dat de rijping van longen en hersenen normaal lijkt door te gaan, en dat de verwondingen, die werden waargenomen met mechanische beademing, werden vermeden dankzij de kunstmatige placenta. Op de Dutch Design Week 2018 (figuur 5), werd een speculatief ontwerpvoorstel gepresenteerd voor een kunstmatige baarmoeder , ” een tweede baarmoeder” voor premature baby’s, in nauwe samenwerking met onderzoekers van Maxima Medisch Centrum en de Technische Universiteit Eindhoven, die de opdracht hadden, in 2019, een kunstmatige baarmoeder te ontwikkelen binnen het komende decennium . Het apparaat, genaamd Perinatal Life Support System (PLS), voor klinische vertaling, begon zijn planning op oktober 2019, zou premature baby’s voorzien van kunstmatige ademhaling en een natuurlijke omgeving voor de pasgeborene voor de overgang naar het nieuwe leven, door een vergelijkbare biologische toestand van de menselijke zwangerschap; de baby’s zullen zuurstof krijgen via de navelstreng. De nieuwe technologie zal de momenteel zeer lage overlevingskansen (61% sterft met 24 weken en 43% met 25 weken) van extreem premature baby’s in de periode van 24-28 weken zwangerschap kunnen vergroten; bovendien lijden de baby’s die overleven vaak aan hersenbeschadiging, ademhalings- en netvliesproblemen en bestaat het risico van blindheid. Het team is van plan binnen vijf jaar een prototype te bouwen dat in de kliniek kan worden gebruikt en dat het eerste ter wereld zou kunnen zijn; volgens de coördinatoren van het project, F. van de Vosse en G. Odei (met andere groepen), zal hiervoor de inbreng van verschillende technologieën nodig zijn. Hun doel zal zijn extreem premature baby’s te helpen de kritieke periode van 24 tot 28 weken door te komen.

Figuur 5 Copyright Bram Saeys Concept & design: Hendrik-Jan Grievink & Lisa Mandemaker (Next Nature Network).
Medisch onderzoek: Dr. Guid Oei (Máxima Medisch Centrum).

Conclusies

Op het gebied van menselijke foetale, perinatale en postnatale bewaking zal het onderzoek naar een kunstmatige baarmoeder de uitkomst en de overlevingskansen verbeteren van foetussen met een extreem laag geboortegewicht die vóór 28 weken zwangerschap worden geboren; als het slaagt, zou het een doorbraak kunnen betekenen. Momenteel beschikken wetenschappers wereldwijd al tientallen jaren over klinische en instrumentele controlesystemen om de normale zwangerschap en de risicozwangerschap te controleren op het welzijn van de foetus; met name echografisch onderzoek van de foetus en de moeder helpt ook bij het beheer van de timing van de bevalling, die steeds gesofisticeerder wordt en een hoge diagnostische waarde heeft en waarschijnlijk kan worden geïntegreerd in het toezicht op de premature zuigeling die in een PLS-systeem wordt geïncubeerd. Dat apparaat zou miljoenen baby’s kunnen redden die sterven als gevolg van vroeggeboorte; met een PLS-oplossing zal de toevoer van zuurstof en voedingsstoffen, verbonden door een kunstmatige placenta, de cardiorespiratoire fysiologie van de foetus ondersteunen en de negatieve effecten van beademing met lucht vermijden. Kunstmatige baarmoeder en kunstmatige placenta zullen vergelijkbaar zijn met biologische omstandigheden.