Kanker doden via het immuunsysteem

Eén van de verwarrende kenmerken van kanker is al lang dat de gewoonlijk actieve patrouille van het lichaam tegen virussen de dodelijke kankercellen met rust laat om te etteren, te muteren en zich te verspreiden.

Het immuunsysteem heeft deze blinde vlek door ontwerp – een immuunsysteem dat een vermogen heeft om zichzelf aan te vallen leidt tot auto-immuunziekten, dus als bescherming schermt het zijn eigen weefsel af.

Decennialang namen wetenschappers aan dat kanker buiten het bereik van de natuurlijke afweer van het lichaam lag. Maar na tientallen jaren van scepticisme dat het immuunsysteem kon worden getraind om deze kwaadaardige cellen uit te roeien en te elimineren, bewijst een nieuwe generatie geneesmiddelen het tegendeel.

De behandeling bestaat uit het toedienen van antilichamen die het immuunsysteem versterken om kankercellen te herkennen en aan te vallen. En omdat het immuunsysteem een ingebouwd geheugen heeft, blijft het achter kankercellen aan gaan, zodat de reactie langduriger en vollediger kan zijn.

De truc is dat deze behandeling niet bij iedereen werkt, en onderzoekers begrijpen nog niet waarom. Maar wanneer het wel werkt, zijn de resultaten bijzonder indrukwekkend.

“Hoewel er een 30-jarige geschiedenis is van mensen en instellingen die proberen immunotherapiebenaderingen voor kanker te ontwikkelen, is het pas in de laatste 10 jaar dat we zijn doorgebroken en in staat zijn geweest om kanker te beïnvloeden met behulp van immunotherapie,” zei Jeffrey Bluestone, PhD, uitvoerend vice-kanselier en provoost van UC San Francisco.

“Ik denk echt dat we op een buigpunt staan met immunotherapie,” voegde hij eraan toe. “Het zal revolutionair zijn en invloed hebben op hoe we kanker de komende jaren zullen benaderen.”

De laatste hoop

Ze onderging snel achter elkaar drie operaties in haar woonplaats Grand Junction, Colo, De tumoren werden uit haar hoofd verwijderd, maar konden niet voorkomen dat ze terugkwamen en zich snel verspreidden naar haar hals en lymfeklieren.

Op de dag dat ze thuiskwam uit het ziekenhuis na de derde operatie in juni van dat jaar, kreeg haar man een zware beroerte en stierf een week later.

“Het was de zomer uit de hel, het was alsof alles voorbij was,” herinnert ze zich. “Toen mijn man stierf en mijn kanker terugkwam, was het alsof de wereld voorbij was, mijn wereld was voorbij. Het was gewoon een complete verwoesting.”

Dit was niet de eerste keer dat Hollowell met kanker te maken kreeg: 30 jaar geleden overleefde ze al borst- en darmkanker. Deze keer, na de mislukte operaties en met haar kanker die zich snel verspreidde, dacht ze dat haar geluk op zou zijn.

Haar artsen stelden voor dat haar enige hoop zou zijn om mee te doen aan een klinische proef met nieuwe kanker immunotherapie medicijnen.

Hollowell verhuisde naar San Rafael, Californië, om bij haar dochter te zijn en werd toegelaten tot een proef bij UCSF onder leiding van Adil Daud, MD, directeur van klinisch onderzoek naar melanoom in het UCSF Helen Diller Comprehensive Cancer Center. Ze begon in juni 2013 met een tweewekelijks infuus van een antilichaam dat gericht is tegen een immuunremmer genaamd PD-1.

“Binnen een maand konden mijn artsen het verschil zien, en ik ben nu tumorvrij,” zei ze. “Voor mij is het een absoluut wonder geweest.”

Daud zei dat het gebruik van het PD-1-antilichaam “een spelbreker is geweest voor de behandeling van melanoom”. Nog maar een paar jaar geleden zag ongeveer 10% van zijn patiënten hun tumor krimpen met een immunotherapiebehandeling; vandaag de dag is het responspercentage verbeterd naar 30 tot 50%. Dat is vergeleken met chemotherapiebehandeling, die een respons van 10 procent heeft en een kortstondige oplossing kan zijn.

Immunotherapie is “zelfs nu nog geen zekerheid, maar een positieve respons wordt veel waarschijnlijker met PD-1,” zei Daud. “Hopelijk wordt het een bouwsteen, en zullen we het aanvullen en de komende jaren verder gaan dan een respons van 50 procent.”

Voor Hollowell zouden de tweemaandelijkse trips naar UCSF voor behandeling binnenkort kunnen eindigen als haar PET-scan eind februari geen aanwezige tumoren laat zien.

“Ik voel me echt goed,” zei ze. “Het enige slechte deel is dat ik een beetje moe ben, dus ik rust overdag, maar het goede deel is dat ik leef.”

Behandelen van de patiënt in plaats van de ziekte

“Lange tijd geloofden mensen niet dat dit mogelijk was,” zei Lawrence Fong, MD, universitair hoofddocent geneeskunde aan de UCSF en een van de hoofdonderzoekers van de universiteit in het uitbreidende gebruik van immunotherapie.

“Nu kunnen we kanker behandelen door de patiënt te behandelen in plaats van de ziekte,” zei hij. “Dat is de grootste verandering. We kunnen kanker behandelen zonder chemotherapie of bestraling toe te dienen om de kanker te doden of een operatie uit te voeren om de tumor te verwijderen.”

Onderzoekers aan de UCSF en elders hebben celreceptoren geïdentificeerd, zoals CTLA-4 en PD-1, die als een rem werken op het immuunsysteem, waardoor de reactie van het immuunsysteem wordt beperkt.

Met het gebruik van antilichamen om deze blokkeringsreceptoren te remmen, waardoor een actiever en waakzamer immuunsysteem mogelijk wordt, hebben artsen uitstekende reacties gezien bij patiënten met uitgezaaid melanoom en longkanker, die beide bijna altijd fataal zijn met conventionele behandelingen. Immunotherapie is ook succesvol geweest bij blaas-, prostaat-, nier- en beenmergkanker.

“Dit was een radicaal idee: dat het lichaam al het vermogen bezit om kanker te verslaan, en dat het de rol van de geneeskunde was om een manier te vinden om het lichaam in staat te stellen het genezingswerk waartoe het van nature in staat is, te marshaliseren,” zei Fong. “We geloofden allemaal dat het kon werken, maar weinigen hadden de 180 graden verandering die we de afgelopen twee jaar hebben gezien, kunnen voorspellen.”

Al sinds James Allison, PhD, het eerste geneesmiddel ontwikkelde dat de overlevingskansen van patiënten met uitgezaaid melanoom verhoogde terwijl hij aan UC Berkeley werkte – een antilichaam tegen CTLA-4 genaamd ipilimumab dat in 2011 werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration in 2011 – het is geweest alsof een deur is opengezwaaid.

In december won Allison – nu voorzitter van de afdeling Immunologie van het University of Texas MD Anderson Cancer Center – een van de 2014 Breakthrough Prize in Life Sciences voor zijn baanbrekende ontdekking. Max Krummel, PhD, die ipilimumab mede ontwikkelde terwijl hij een afgestudeerde student was in Allison’s lab, is nu een hoogleraar pathologie aan UCSF.

Inderdaad, de behandeling is een hot topic geweest op recente kankerconferenties en alle top farmaceutische bedrijven ontwikkelen immunotherapie geneesmiddelenprogramma’s. Science magazine verklaarde immunotherapie tot zijn top doorbraak van 2013.

Bluestone’s UCSF-lab was de eerste om aan te tonen dat CTLA-4 de T-celaanval van het immuunsysteem kan uitschakelen bij het bestuderen van de toepassing ervan op orgaantransplantaties en auto-immuunziekten, een ontdekking die de weg hielp vrijmaken voor Allison’s toepassing op kanker.

Hij wees op de voortdurende rol van de universiteit bij het vooruitduwen van het veld, waaronder recent werk op het gebied van celtherapie, waarbij stamcellen van een patiënt worden gebruikt, de genmutatie die ziekte veroorzaakt wordt gecorrigeerd en de “gengecorrigeerde” cellen voor therapie aan de patiënt worden teruggegeven.

Dit werk maakt deel uit van UCSF’s inzet voor precisiegeneeskunde, die erop gericht is de rijkdom aan genomische, klinische en omgevingsgegevens van patiënten te benutten om effectievere en zelfs preventieve therapieën voor menselijke ziekten te ontwikkelen.

“Het is een omwenteling geweest die transformerend is geweest,” zei Bluestone, “niet alleen vanuit het oogpunt van de patiënt, maar ook voor ons begrip van de relatie tussen kanker en het immuunsysteem en hoe we ziekte kunnen behandelen.”

Immunotherapie’s onbeantwoorde vragen

Voor al zijn succes en belofte, zijn onderzoekers nog steeds verbijsterd over de vraag waarom immunotherapie werkt voor sommige kankerpatiënten, maar niet voor anderen.

“We hebben immunotherapie-patiënten die lang leven, en nu kunnen we beginnen uit te zoeken waarom,” voegde hij eraan toe. “

In het lab van Fong, waar hij vaak samenwerkt met Eric Small, MD, adjunct-directeur van het UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, bestudeert zijn team de activiteit van het immuunsysteem bij prostaatkankerpatiënten, waarbij het probeert te bepalen in welke gevallen de immuunrespons wordt geactiveerd en of T-cellen de kanker aanvallen en waarom.

Eén van de meest veelbelovende wegen is het combineren van immunotherapiebehandelingen. Het lab van Fong werkt nu aan verschillende studies met betrekking tot immunotherapiemedicijnen, waaronder een combinatietest van sipueleucel-T en ipilimumab, die de komende paar jaar zal worden voortgezet.

Voor veel agressieve kankers in een laat stadium zal immunotherapie de traditionele kankerbehandelingen zoals chemotherapie, bestraling en chirurgie niet vervangen, maar het kan een aanvullende benadering zijn, zei Lewis Lanier, PhD, voorzitter van de UCSF-afdeling Microbiologie en Immunologie die samenwerkt met Fong bij het bestuderen van hoe kanker de natuurlijke reacties van het immuunsysteem beïnvloedt.

“Chemotherapie kan tumoren met 95 procent terugdringen, maar als je nog maar één cel over hebt, kan die terugkomen. Dus je kunt tijd winnen om de tumor echt te laten krimpen als hij al vergevorderd is, en dan de immuunmedicijnen gebruiken”, zei Lanier.

Toen Robert Bruce uit El Dorado Hills, Californië, in maart 2011 werd gediagnosticeerd met stadium IV melanoom, had hij al tumoren op zijn longen, ribben en lymfeklieren.

Bruce zei dat zijn kanker niet een geval was waarbij zijn lichaam hem verraadde, maar eigenlijk het tegenovergestelde: “Ik verraadde mijn eigen lichaam.”

“Ik was een type-A persoonlijkheid, altijd gestrest, en stress – zoals we nu allemaal weten – is een van de grootste remmers voor een gezond immuunsysteem,” zei hij. “En ik was altijd iemand die naar buiten ging om in de zon te bruinen. Mijn dochter zei dan: ‘Papa, smeer je in met zonnebrandcrème’, en ik zei dan: ‘Nee, het is maar huidkanker. Als er iets gebeurt, kunnen ze het er gewoon uitsnijden. Ik was een idioot.”

Tegen de tijd dat zijn vrouw een akelig uitziende moedervlek op zijn rug opmerkte en hem overhaalde het aan zijn dokter te laten zien, was de kanker over zijn hele lichaam uitgezaaid.

Bruce doorstond een meedogenloze ronde biochemotherapie, een combinatie van traditionele chemotherapie met immunotherapie. De behandeling leek geen verschil te maken, en de prognose voor de meeste patiënten in stadium IV is zes tot negen maanden.

Hij begon te lezen over een nieuwe generatie veelbelovende medicijnen tegen immuunreacties en werd toegelaten tot Daud’s proef met het PD-1-antilichaam aan de UCSF.

“Na acht weken kreeg ik mijn eerste scan en die liet een vermindering van 20 tot 30 procent van mijn tumor zien,” zei Bruce. “Na bijna een jaar van slechte, slechte dingen zonder goed nieuws, krompen ze plotseling.”

Zijn spieren en botten doen pijn van de behandeling, maar vergeleken met de slopende biochemotherapie, zei Bruce, “was dit een fluitje van een cent.”

Olke twee weken ziet hij zijn tumoren afnemen, en nu zijn ze praktisch onbestaande.

“Ik voel me als een kind op kerstochtend,” zei hij. “Ik ben 60 jaar oud, en ik keek al naar wat ik zou gaan missen – de kleinkinderen, al dat soort dingen.”

“Ik heb hierover gebeden, en aanvankelijk was het niet alleen voor een genezing, maar ik vroeg om vrede en om hoop. Waar elke kankerpatiënt om vraagt, is hoop, dat als dit medicijn het niet doet, het me misschien lang genoeg hier houdt om het volgende medicijn te vinden dat het wel doet.