Induced abortion and risk of subsequent miscarriage

Abstract

Achtergrond Het evalueren van het effect van chirurgisch geïnduceerde abortus in het eerste trimester op het risico van een miskraam in een volgende zwangerschap.

Methoden De studie is een zwangerschapscohortstudie. Het werd uitgevoerd in 15 algemene ziekenhuizen of kraam- en zuigelingengezondheidsinstituten in Shanghai, China van november 1993 tot maart 1998. Het abortuscohort bestond uit zwangere vrouwen van wie de vorige zwangerschap werd beëindigd door vacuüm aspiratie (98%). Het referentiecohort bestond uit primigravidae. De proefpersonen werden gerekruteerd op een zwangerschapsduur van 35-63 dagen. In totaal werden 2953 zwangere vrouwen gerekruteerd; 1502 in het abortuscohort, 1451 in het referentiecohort.

Resultaten Er waren slechts 62 vrouwen verloren voor follow-up. De resterende 2891 vrouwen hadden 2732 levendgeborenen, en 137 miskramen. Ongeveer 5,5% van de zwangerschappen in het abortuscohort werden miskramen en 4,0% in het referentiecohort. Na controle voor potentiële confounders door logistische regressie, was de odds ratio (OR) van miskraam tussen het abortuscohort en het referentiecohort 1,55 (95% CI: 1,08-2,23). De aangepaste OR waren 2,44 (95% CI: 1,16-5,15) bij vrouwen die binnen 49 dagen zwangerschapsduur werden geworven, en 1,72 (95% CI: 1,09-2,72) voor de miskraam in het eerste trimester.

Conclusies Geïnduceerde abortus door vacuüm aspiratie is geassocieerd met een verhoogd risico op een miskraam in het eerste trimester in de daaropvolgende zwangerschap.

Geïnduceerde abortus wordt wereldwijd gebruikt om ongewenste zwangerschappen te beëindigen. In China is vacuüm aspiratie een belangrijke techniek om zwangerschappen in het eerste trimester te beëindigen. Aangenomen wordt dat deze techniek relatief veilig is – de baarmoederhals en de baarmoeder lopen weinig trauma op. Deze conclusie wordt ondersteund door een aantal studies,1-3 maar is omgeven door veel controverse. Een recent grootschalig Deens onderzoek toonde bijvoorbeeld een verhoogd risico op een miskraam na een abortus provocatus bij vrouwen die binnen 3 maanden na de abortus zwanger werden.4 Aangezien er wereldwijd jaarlijks 50 miljoen abortussen kunnen plaatsvinden,5 kan zelfs een klein nadelig effect van belang zijn voor de volksgezondheid. In dit artikel hebben we de gegevens van een cohortstudie gebruikt om het verband tussen miskraam en voorafgaande abortus opnieuw te evalueren.

Methodes

Het gaat om een zwangerschapscohortstudie, die werd uitgevoerd tussen november 1993 en maart 1998. De studiemethode werd elders beschreven.6 Hier volgt een korte inleiding van de onderzoeksprocedure.

Twee studiecohorten werden gerekruteerd in 15 algemene ziekenhuizen of kraam- en zuigelingengezondheidsinstituten in Shanghai tijdens de studieperiode. Het ene is een abortuscohort, bestaande uit zwangere vrouwen van wie de vorige zwangerschappen werden beëindigd door een chirurgisch geïnduceerde abortus binnen 3 maanden zwangerschapsduur. Het andere cohort is een referentiecohort, bestaande uit primigravidae (ter controle van de pariteit). Degenen met een andere zwangerschapsgeschiedenis (d.w.z. doodgeboorte, miskraam, ectopische zwangerschap, molaire zwangerschap en levendgeborene) werden in deze studie uitgesloten. Zwangerschap werd vastgesteld door middel van een test op choriongonadotrofine (hCG) in de urine. Vrouwen die zich voor prenatale zorg aanmeldden bij een van de deelnemende gezondheidszorginstellingen, kwamen in aanmerking voor inclusie in het onderzoek. Vrouwen werden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek als er niet meer dan 63 dagen waren verstreken sinds de eerste dag van hun laatste normale menstruatie. Om betrouwbare informatie over de abortushistorie te verkrijgen, werden alleen thans gehuwde vrouwen ingeschreven. Geen enkele in aanmerking komende vrouw weigerde aan deze studie deel te nemen. De deelnemers gaven hun geïnformeerde toestemming bij het eerste interview, en werden vervolgens ondervraagd door getrainde interviewers. Er werd informatie verzameld over demografische kenmerken, anticonceptiegebruik, reproductieve gebeurtenissen (inclusief abortus provocatus), ziektegeschiedenis, blootstelling aan giftige chemicaliën, enz. Er werd informatie verzameld over demografische kenmerken, voorbehoedsmiddelengebruik, reproductieve gebeurtenissen (inclusief abortus provocatus), ziektegeschiedenis, blootstelling aan giftige chemische stoffen enz. De implicaties van een dergelijke onderrapportage worden verder besproken in de Discussie.

Hoewel, aangezien er minder in aanmerking komende gevallen dan controles waren, wijzigden wij de inschrijvingsprocedure vanaf januari 1997; een vrouw voor de controlegroep werd pas gerekruteerd nadat twee gevallen waren gerekruteerd.

Na het eerste interview werden deze deelneemsters gepland voor follow-up in respectievelijk de 16e, 24e, 32e week van de zwangerschap, en de 42e dag na de bevalling. Maternale gewichtstoename, letsel, bloeddruk, zwangerschapscomplicaties en zwangerschapsuitkomsten werden bij elk interview geregistreerd.

Er werden in totaal 2953 zwangere vrouwen gerekruteerd in deze studie; 1502, of 50,9%, hadden een voorafgaande geschiedenis van abortus provocatus. Van hen ondergingen 1235 (82,2%) één abortus, en 267 (17,8%) twee of meer. Bijna 98% van deze zwangerschappen werd beëindigd door vacuüm aspiratie. Ongeveer 84% van de geïnduceerde abortussen was te wijten aan ongewenste zwangerschappen, en 16% aan ziekten tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.

In China is de algemeen aanvaarde definitie van miskraam een spontaan beëindigde zwangerschap vóór 28 weken zwangerschap,7 in tegenstelling tot de 20 weken die elders meer gebruikelijk is.8 De eerstgenoemde definitie wordt in dit artikel gebruikt. De eerste-trimester miskraam wordt gedefinieerd als zwangerschap die binnen 14 zwangerschapsweken vanaf de laatste menstruatie wordt afgebroken, en de late miskraam verwijst naar abortus tussen 14 en 28 zwangerschapsweken.9

Life-table analyses werden gebruikt om de percentages miskramen te berekenen in zowel de abortus- als de referentiecohorten. Logistische regressieanalyses werden gebruikt om een aangepast risico op miskraam te verkrijgen door te controleren voor leeftijd van de moeder, opleiding, beroep, gezinsinkomen, body mass index (BMI), ziekten tijdens de zwangerschap, roken, alcohol- en koffieconsumptie één maand voor de aanwerving, toxische blootstelling, conceptieseizoen, en kalenderjaar bij de aanwerving. De gegevens werden ook gestratificeerd naar zwangerschapsduur bij aanwerving (35-49 dagen, 50-56 dagen, 57-63 dagen). Het risico op een miskraam werd opnieuw geanalyseerd op elk niveau van zwangerschapsduur door middel van logistische regressie. De eerste-trimester en tweede-trimester miskramen waren ook van belang, en het risico van elk type miskraam werd geschat door logistische regressie. Bovendien gebruikten wij de Mantel-Haenszel methode om het risico van miskramen opnieuw te analyseren door de gegevens te stratificeren naar het aantal dagen zwangerschapsduur bij aanwerving. De eerste- en tweedetrimester miskramen werden ook opnieuw geanalyseerd volgens een soortgelijke methode. Aangezien vrouwen in het abortuscohort op een iets hogere zwangerschapsduur werden gerekruteerd dan vrouwen in het controlecohort, werden degenen die vóór 50 dagen zwangerschapsduur werden gerekruteerd ook opnieuw geanalyseerd met behulp van de Mantel-Haenszel-methode. Voor deze analyses werden de softwarepakketten SPSS 9.0 en SAS 6.12 gebruikt.

Resultaten

Van de 2953 deelneemsters gingen er 62 (2,1%) verloren voor follow-up; 38 in het abortuscohort en 24 in het referentiecohort. Er was geen verschil in het verlies van follow-up tussen de twee cohorten (P = 0,1).

Tabel 1 toont het percentage deelnemers naar kenmerken van de vrouw en naar cohort. De verdeling van zwangerschapsduur bij aanwerving, beroep van de moeder, gezinsinkomen, conceptieseizoen, en kalenderjaar bij aanwerving waren significant verschillend tussen de twee cohorten. Er waren bijvoorbeeld meer vrouwen in het referentiecohort die vóór 57 dagen zwangerschap werden aangeworven dan in het blootgestelde cohort. Bijna drie op de vijf vrouwen in het referentiecohort werden vóór juni 1995 aangeworven, wat meer is dan bij het abortuscohort (43%) in dezelfde periode, voornamelijk als gevolg van een wijziging van de aanwervingsprocedure in 1997. Om dezelfde reden werden meer blootgestelde vrouwen in de winter en het voorjaar gerekruteerd dan niet-blootgestelde vrouwen. Niet-blootgestelde vrouwen hadden ook vaker een witteboordenbaan, met een hoger inkomen, dan blootgestelde vrouwen.

Bijna 5,5% (80/1464) van de zwangerschappen in het abortuscohort eindigde in een miskraam, vergeleken met 4,0% (57/1427) in het referentiecohort. Dit percentage nam af met de stijgende zwangerschapsduur bij aanwerving-13,0% van degenen die vóór 50 dagen zwangerschap werden aangeworven, 8,3% tussen 50 en 56 dagen, en 3,6% tussen 57 en 63 dagen in het abortuscohort; voor het referentiecohort waren deze cijfers 7,0%, 6,0%, en 2,7%.Aangezien een miskraam een tijdsafhankelijke gebeurtenis is, werd een levensloopanalyse gebruikt om de kansen op een miskraam tussen abortus- en referentiecohorten op verschillende zwangerschapsleeftijden te vergelijken. Wanneer alle deelnemers werden meegerekend, begon de kans op een miskraam in het abortuscohort hoger te zijn dan in het referentiecohort bij 12 zwangerschapsweken (figuur 1). Het verschil werd echter duidelijk bij 9 zwangerschapsweken bij vrouwen die vóór 50 dagen zwangerschapsduur werden gerekruteerd (figuur 2).

Tabel 2 toont de aangepaste odds ratio (OR) van miskraam na controle voor een aantal potentiële confounders: leeftijd van de moeder, opleiding, beroep, gezinsinkomen, BMI, ziekten tijdens de zwangerschap, roken, alcohol- en koffieconsumptie één maand voor rekrutering, toxische blootstelling, conceptieseizoen, en kalenderjaar bij rekrutering. Vrouwen met een abortusgeschiedenis liepen een verhoogd risico op een miskraam. Voor degenen die slechts één abortus hadden ondergaan, was de aangepaste OR 1,60 (95% CI: 1,10-2,33). Voor vrouwen die een of meer abortussen hadden gehad, was de aangepaste OR 1,55 (95% CI: 1,08-2,23). De gegevens werden ook gestratificeerd naar zwangerschapsduur bij aanwerving (midden van tabel 2) en naar type miskraam (rechterhand van tabel 2), en de associatie werd vervolgens opnieuw geanalyseerd. Het verband bestond niet langer in subgroepen die na 49 zwangerschapsdagen werden gerekruteerd, maar bleef bestaan bij vrouwen die vóór 50 zwangerschapsdagen werden gerekruteerd. Bovendien verhoogde voorafgaande geïnduceerde abortus alleen het risico van miskraam in het eerste trimester, maar niet het risico van miskraam in het tweede trimester.

In overeenstemming met de logistische regressieresultaten toonde Mantel-Haenszel analyse aan dat voorafgaande geschiedenis van geïnduceerde abortus significant geassocieerd was met een verhoogd risico van miskraam (<28 weken zwangerschapsduur) en miskraam in het eerste trimester (<14 weken zwangerschapsduur) (Tabel 3). Bij vrouwen die vóór 50 dagen zwangerschapsduur werden gerekruteerd, is er een borderline significant verband tussen abortushistorie en miskraam; de relatieve risico’s waren 1,95 en 1,68 voor respectievelijk het eerste- en tweede-trimester miskraam, maar ze waren niet significant op 0.05 niveau, mogelijk te wijten aan de kleine steekproefgrootte.

Discussie en Conclusie

De studie geeft aan dat een hoger risico op miskraam, met name die welke zich voordoen binnen de eerste 3 maanden van de zwangerschap, geassocieerd is met voorafgaande eerste trimester geïnduceerde abortus. Aangezien de meerderheid van de abortussen werd beëindigd door vacuüm aspiratie, zou de conclusie dus grotendeels aan deze techniek kunnen worden toegeschreven.

De resultaten van eerdere studies zijn echter tegenstrijdig. Daling en Emanuel rapporteerden een nulassociatie tussen abortus provocatus en miskraam, maar alle gevallen en controles kwamen uit één enkel ziekenhuis.10 Hoewel sommige potentiële confounders werden gematcht (maternale leeftijd, sociaaleconomische status, eerdere foetale sterfte en zwangerschapsvolgorde), kan selectiebias nog steeds een kenmerk van deze studie zijn omdat gevallen uit slechts één ziekenhuis waarschijnlijk niet representatief zijn voor alle gevallen in de gedefinieerde populatie. Anderzijds gaven de auteurs geen informatie over de zwangerschapsduur bij de analyse van de miskraam. Wij weten niet of de zwangerschapsduur bij de aanwerving wordt gecontroleerd. Er kan vertekening optreden als er een verschil is in zwangerschapsleeftijd tussen de vergelijkingsgroepen.

Een andere case-control studie in een ziekenhuis, uitgevoerd door Levin en collega’s, wees uit dat meervoudige geïnduceerde abortussen het risico op latere eerste- en tweedetrimester miskramen verhoogden.9 Helaas gaven de auteurs geen informatie over de abortustechniek. Alle gevallen en controles waren ook afkomstig van één enkel ziekenhuis. Bovendien was slechts 32% van de in het ziekenhuis opgenomen gevallen beschikbaar om te worden geïnterviewd. Selectiebias kan dus voorkomen in deze studie. Wright en medewerkers meldden een tienvoudige toename van de incidentie van abortus in het tweede trimester na vaginale zwangerschapsafbreking.11 Omdat in deze studie alleen de leeftijd van de moeder werd gecontroleerd, zouden andere factoren, zoals zwangerschapsvolgorde en sociaaleconomische status, het onderzoeksresultaat kunnen vertekenen. De abortustechniek werd niet gerapporteerd. De auteurs gaven aan dat in alle gevallen sprake was geweest van geforceerde verwijding van de baarmoederhals. Daarom mag de associatie niet worden toegeschreven aan de vacuüm aspiratie methode.

Een nul associatie tussen abortus beëindigd door vacuüm aspiratie en midtrimester miskraam werd gerapporteerd door een multicentrisch onderzoek van de Wereldgezondheidsorganisatie.12 Deze conclusie is echter twijfelachtig vanwege de kleine steekproefgrootte. In een recente grote studie op basis van Deense nationale registers werd een verhoogd risico op een miskraam na een geïnduceerde abortus (de meerderheid werd beëindigd door vacuüm aspiratie) gevonden bij vrouwen die zwanger werden binnen 3 maanden na de geïnduceerde abortus.4 Deze associatie werd niet gezien voor degenen bij wie de abortus meer dan 3 maanden voor hun volgende zwangerschap plaatsvond.

In onze studie rekruteerden we bijna 3000 deelnemers uit 15 ziekenhuizen. De steekproefgrootte en het aantal betrokken ziekenhuizen overtreffen die van de meeste eerdere studies. Dit stelt ons in staat om de relatie tussen abortus provocatus en miskraam beter vast te stellen, en ziekenhuis selectie bias te verminderen. Alle deelnemers werden ingeschreven tussen 5 en 9 weken zwangerschap, wat ons in staat stelde om vroeg zwangerschapsverlies te vinden dat andere studies niet konden traceren.10,12

De manier waarop deze studie werd uitgevoerd, geeft echter aanleiding tot andere zorgen. Ten eerste meldden Wilcox en collega’s dat 22% van de zwangerschappen klinisch niet-erkend vroeg verlies was, in vergelijking met 9% die klinisch werden herkend.13 In onze studie werd zwangerschap gedetecteerd door middel van enzyme immunoassay (EIA) voor humaan choriongonadotrofine (hCG), dat tijdens de onderzoeksperiode veel werd gebruikt in China. De proefpersonen konden alleen worden ingeschreven als de vrouw naar een ziekenhuisarts ging nadat zij zelf de zwangerschap had herkend. Daarom werden alle miskramen in onze studie klinisch herkend als een verlies van zwangerschap. We weten niet of er een verschil is in het percentage spontane abortussen tussen vrouwen die wel en vrouwen die niet aan het onderzoek hebben deelgenomen. Ten tweede werden de gevallen op latere zwangerschapsduur gerekruteerd dan de controles. Aangezien de kans op een miskraam groter is op een vroegere zwangerschapsduur,13 hadden de respondenten in de blootgestelde groep minder kans om een zwangerschapsverlies te melden dan de niet-blootgestelde vrouwen. Ten derde zou het abortusverleden ondergerapporteerd kunnen worden door de respondenten, hoewel we een aantal technieken hebben gebruikt om vertekening van de herinnering te vermijden, zoals het trainen van de interviewers, het inschrijven van getrouwde vrouwen, en het interviewen in een privé-omgeving. Bijgevolg zou het onderzoeksresultaat vertekenen in de richting van de nullijn. Ten slotte was 90% van de onderzoekspersonen jonger dan 30 jaar. Vrouwen met eerdere negatieve zwangerschapsuitkomsten werden uitgesloten van deze studie. In zekere zin waren de deelnemers aan onze studie relatief jonger en gezonder dan de algemene bevolking. Dit kan gedeeltelijk het lage totale miskraampercentage in deze studie verklaren.

Enkele mechanismen kunnen geïnduceerde abortus die werd beëindigd door vacuüm aspiratie in verband brengen met miskraam in het eerste trimester. Reproductiespoorinfecties (RTI) kunnen een van de mechanismen zijn. Tot op zekere hoogte verhoogt geïnduceerde abortus het risico op RTI.14 Sommige van deze infecties, zoals herpes simplex en syfilis, zijn in verband gebracht met een verhoogde incidentie van spontane abortus in de eerste helft van de zwangerschap.8 Implantatievertraging zou een ander mechanisme kunnen zijn. De gemiddelde implantatietijd bij concepties die in een levendgeborene eindigden, bedroeg 9,1 dagen na de ovulatie.15 Bij zwangerschappen die binnen 6 weken na de laatste menstruatie eindigden, bedroeg de implantatietijd daarentegen 10,5 dagen. Een sterke toename van het risico van vroegtijdig zwangerschapsverlies was gerelateerd aan late implantatie. Wij vermoeden dat het lichte trauma van de baarmoeder door een abortus provocatus, evenals een baarmoederontsteking, de innesteling van het embryo kunnen vertragen, en vervolgens tot een miskraam kunnen leiden. Deze hypothese wordt ondersteund door de Deense studie: de baarmoeder is niet volledig hersteld van de laatste abortus na een korte zwangerschapsinterval, waardoor deze abortus geassocieerd is met een verhoogd risico op een latere miskraam.4 Na een langere zwangerschapsinterval is de baarmoeder waarschijnlijk wel hersteld. Daardoor bestaat het verband niet meer. Veel gynaecologen beweren dat cervicale incompetentie leidt tot midtrimester miskraam. Cervix incompetentie wordt meestal gekenmerkt door cervixdilatatie in het tweede trimester of misschien vroeg in het derde trimester. Dit effect is minder duidelijk bij vacuüm aspiratie.

Geïnduceerde abortus is sinds de jaren zestig legaal in China. Wu en collega’s meldden dat ongeveer een kwart van de ongehuwde vrouwen in Shanghai ten minste één eerdere abortus had ondergaan (voorhuwelijkse levendgeborenen zijn zeldzaam in China).16 Op basis hiervan schatten we dat ongeveer 15% van de miskramen in het eerste trimester in Shanghai kan worden toegeschreven aan een eerdere geschiedenis van geïnduceerde abortus. Aangezien de zeer vroege zwangerschapsverliezen in dit onderzoek echter buiten beschouwing werden gelaten, zijn verdere studies nodig, waarbij gebruik wordt gemaakt van zeer gevoelige en specifieke assay om conceptie op te sporen. Onze studie toonde aan dat geïnduceerde abortus door vacuüm aspiratie geassocieerd is met een verhoogd risico op een miskraam in het eerste trimester in de daaropvolgende zwangerschap.

We zijn oprecht erkentelijk voor een onderzoekssubsidie van het speciale programma voor onderzoek, ontwikkeling en onderzoeksopleiding in menselijke voortplanting, Wereldgezondheidsorganisatie. We zijn ook dankbaar voor de hulp van Ruijing, Putuo, Zhabei, Jiading, Minhang, Chuansha, Jinshan, en Suzhou No. 2 General ziekenhuizen, en Changning, Baoshan, Jiading, Punan, Yangpu, Xuanwu, Xixia, Hongkou en Shuzhou Maternity and Infant Health Institutes. Dank gaat ook uit naar alle leden van het onderzoeksteam.