High-sensitivity Cardiac Troponin: From Theory to Clinical Practice | Revista Española de Cardiología (English Edition)

INLEIDING

Sinds 2000 is cardiaal troponine (cTn) de aanbevolen biomarker voor de evaluatie van patiënten met een mogelijke diagnose van acuut myocardinfarct (AMI).1 De meeste cTn immunoassays die momenteel in gebruik zijn, hebben onvoldoende analytische gevoeligheid om nauwkeurig de bovenste referentielimiet (URL) te meten, d.w.z. de 99e percentiel referentiewaarde, die de door de richtlijn voorgeschreven afkapwaarde voor myocardiale schade is. Bijgevolg detecteren de huidige methoden sommige cTn-waarden die iets hoger liggen dan het 99e percentiel, die aanwezig kunnen zijn tijdens de vroegere fasen van myocardinfarcten zonder ST-segmentstijging, niet en missen ze sommige kleinere infarcten helemaal. Deze tekortkoming heeft geleid tot de ontwikkeling van de zogenaamde hooggevoelige cTn-tests (hs-cTn), die cTn-concentraties kunnen meten die 5 tot 10 maal lager zijn dan de huidige tests en dit doen met een verbeterde analytische onnauwkeurigheid. Met deze assays zal de diagnose AMI specifiek blijven, maar de frequentie ervan zal toenemen. Bovendien is het waarschijnlijk dat het percentage van de verhogingen als gevolg van ischemische hartziekte zal afnemen, omdat andere, meer occulte oorzaken van hartletsel vaker aan het licht zullen komen dan eerder werd aangenomen. Sinds 2010 is cardiaal troponine T (cTnT) de enige hooggevoelige test (hs-cTnT) die beschikbaar is. Onlangs werd een zeer gevoelige test voor troponine I (hs-cTnI) vrijgegeven voor gebruik in Europa en Azië en andere tests zullen in de nabije toekomst beschikbaar komen. Dit artikel zal trachten enkele controversiële kwesties te verduidelijken die inherent zijn aan dit zich ontwikkelende gebied en zal het nut van hs-cTn in verschillende klinische scenario’s bespreken. Het zal de lezers ook wijzen op hiaten in onze kennis, waarvan sommige onlangs aan het licht zijn gekomen in een belangrijke Spaanse studie.2

DEFINITIE VAN EEN HOGER GEVOELIGHEIDSSAY

Verschillende auteurs hebben het idee onderschreven dat hs-cTn assays cTn zouden moeten detecteren in de meeste gezonde referentiedeelnemers. Er zijn drie niveaus van hs-cTn-tests voorgesteld, waaronder categorieën die cTn detecteren bij respectievelijk 50% tot 75%, 75% tot 95%, en meer dan 95% van de referentiedeelnemers. In een latere analyse waarbij het percentage detecteerbare cTn-waarden gemeten met 19 cTn-assays in dezelfde populatie van referentiedeelnemers werd geëvalueerd, maten slechts 2 assays (waarvan 1 een onderzoeksassay was) troponine I (cTnI) bij meer dan 95% van de deelnemers en nog eens 2 bij meer dan 80% van de deelnemers.3 Een hs-cTnT-waarde was slechts bij 34,7% van de personen meetbaar (fig. 1).

Figuur 1.

De 99-percentielreferentiewaarden worden in de cirkels weergegeven voor de meeste beschikbare commerciële tests, met inbegrip van de tests die als zeer gevoelig zijn aangemerkt. Het aandeel gezonde deelnemers dat in deze studie werd gedetecteerd (meetbaar), wordt in de vakjes weergegeven. cTnI en TnI, cardiaal troponine I; hs-cTnI, hooggevoelig cardiaal troponine I; hs-cTnT, hooggevoelig cardiaal troponine T. Overgenomen met toestemming van Apple et al.3

(0,25MB).

Door de nadruk die in de loop der jaren in onze richtlijnen is gelegd,1 meten hs-cTn-tests nu het 99e percentiel-URL met een analytische onnauwkeurigheid van ≤10%, waardoor de detectie van veranderingen betrouwbaarder wordt. Dit staat in contrast met de meeste assays die door de werkgroep voor de standaardisatie van cardiaal troponine I van de Internationale Federatie voor Klinische Chemie worden genoemd. In die posting van december 2012, van 32 methoden voor het meten van cTnT (5 assays) en cTnI (27 assays) in verschillende instrumenten,4 maten slechts 11 assays (1 voor cTnT en 10 voor cTnI) het 99e percentiel met ≤10% imprecisie.

Dus, clinici moeten begrijpen dat, in tegenstelling tot de huidige praktijk, wanneer hs-cTn-tests worden gebruikt, detecteerbare cTn-waarden en zelfs verhogingen aanwezig zullen zijn bij veel anderszins zogenaamd gezonde deelnemers. Het percentage personen met detecteerbare cTn-waarden zal variëren van test tot test en van populatie tot populatie.

WIE IS EEN NORMALE REFERENTIEDEELNEMER?

De diagnose van AMI berust op de combinatie van klinische symptomen, elektrocardiografische veranderingen en verhoogde waarden van een biomarker. Voor cTn is de aanbevolen cutoff voor een diagnose van myocardinfarct de URL van het 99e percentiel. Gezien de relevantie voor de diagnose moet het 99e percentiel met de grootst mogelijke nauwkeurigheid worden bepaald. De nauwkeurigheid van deze bepaling hangt af van de kenmerken van de referentiepopulatie. Momenteel zijn er geen universele aanbevelingen voor de selectie van referentiepersonen.

De meeste referentiepopulaties omvatten “gemakssteekproeven” van jongere, gezonde personen, zoals bloeddonors. Sommige auteurs pleiten voor het opnemen van personen die qua leeftijd en geslacht overeenkomen met de populatie die zich op de afdeling spoedeisende hulp meldt. Het is bekend dat oudere personen hogere cTn-waarden hebben en dat dergelijke verhogingen duidelijker zijn bij de hooggevoelige tests.5 Dus hoe jonger de referentiedeelnemers, hoe lager het 99e percentiel van de URL en vice versa. Dezelfde tendens werd waargenomen voor de invloed van het geslacht. Mannen hebben hogere hs-cTn-waarden dan vrouwen.6 Het is dus mogelijk dat de 99-percentiel-URL die bij mannen wordt verkregen, sommige AMI’s bij vrouwen niet detecteert.

De taskforce voor klinische toepassingen van cardiale biomarkers van de International Federation of Clinical Chemistry heeft een aanpak in drie stappen voor de selectie van een referentiepopulatie voorgesteld. De eerste stap is het werven van ogenschijnlijk gezonde deelnemers van verschillende leeftijden in dezelfde verhouding als die in de te evalueren patiëntenpopulaties. De tweede stap bestaat erin dat de deelnemers een klinische vragenlijst invullen, zodat de onderzoekers onderliggende ziekten kunnen uitsluiten en degenen met cardiovasculaire risicofactoren en degenen die cardioactieve geneesmiddelen gebruiken, kunnen uitsluiten. De derde stap is het meten van een biomarker (bv. een natriuretisch peptide) die kan worden gebruikt om subklinische hartziekten in de populatie uit te sluiten. Door deze sequentiële aanpak te gebruiken en echocardiografie toe te voegen, vond Collinson een 99ste percentiel voor hs-cTnT van 29,9 ng/L in een populatie van 545 deelnemers van middelbare leeftijd, gerekruteerd in huisartsenpraktijken. De 99ste percentielwaarde daalde tot 14 ng/L nadat deze onderzoekers deelnemers hadden uitgesloten met een van de volgende factoren: een voorgeschiedenis van vaatziekten, diabetes mellitus of hypertensie; voorschrift voor een cardioactief geneesmiddel; elektrocardiografische veranderingen of echocardiografische veranderingen in de linker ventrikel ejectiefractie; en een glomerulaire filtratiesnelheid≤60mL/min/1,73m2 of veranderde concentraties van de aminoterminale fractie van probrain natriuretisch peptide. Nadat al deze deelnemers waren uitgesloten, werd de populatie teruggebracht van 545 tot 200 proefpersonen (fig. 2)7. In een recente analyse werd een soortgelijke reactie gezien met een hs-cTnI-test. De uitsluiting van personen met om het even welke afwijking, met inbegrip van milde diastolische disfunctie door echocardiografie, was bijzonder belangrijk voor het verfijnen van de schattingen.

Figuur 2.

Bovenste referentielimiet (d.w.z. 99e percentiel referentiewaarde). Veranderingen in de referentiewaarden van Roche’s hooggevoelige troponine T door het type screening dat is uitgevoerd om echt gezonde deelnemers te definiëren. Merk op dat wanneer de criteria voor het bepalen van normaliteit steeds strenger worden, het aantal deelnemers dat in aanmerking komt aanzienlijk afneemt en de 99-percentielreferentiewaarden dalen. Het aantal waarnemingen bij de groep met normale troponine T-spiegels was niet optimaal voor het bepalen van de bovenste referentielimiet van het 99e percentiel. aPatiënten zonder voorgeschiedenis van vasculaire ziekte of diabetes en die geen cardioactieve geneesmiddelen gebruiken. bPatiënten zonder voorgeschiedenis van vasculaire of cardiovasculaire ziekte, diabetes, hypertensie, zware alcoholinname of hartmedicatie en die bloeddruk≤140/90 mmHg, nuchtere glucose ≤110 mg/dL, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid≤60 mL/min, linker ventrikel ejectiefractie>50%, normale longfunctie, en geen significante afwijkingen op echocardiografie hadden. Aangepast met toestemming van Collinson et al.7

(0.18MB).

Men kan zich voorstellen hoe moeilijk het is een steekproef te werven met voldoende statistische power om het 99e percentiel te berekenen, gezien het hierboven vermelde uitvalpercentage en het feit dat het Clinical and Laboratory Standards Institute aanbeveelt ten minste 120 patiënten op te nemen voor elke beoordeelde geslachts- en leeftijdsgroep. Momenteel gebruiken clinici duidelijk URL-waarden van het 99e percentiel uit referentiepopulaties die niet aan bovengenoemde eisen voldoen; deze waarden zijn daarom waarschijnlijk te hoog voor optimaal klinisch gebruik. Artsen en laboratoria moeten zich van dit probleem bewust zijn. Een meer robuuste oplossing, misschien met consortia van bedrijven en organisaties, zou een ideale manier kunnen zijn om dit probleem aan te pakken.

Omdat deze hs-cTn-tests een klein bereik meten, wordt het gebruik van gehele getallen aanbevolen om fouten te voorkomen die verband houden met de rapportage of de interpretatie van de waarden als gevolg van het grote aantal nullen dat nodig zou kunnen zijn. Bovendien moeten verschillende geslachtsspecifieke URL’s voor het 99e percentiel worden gebruikt.

ANALYTISCHE PROBLEMEN

De kleine analytische problemen die zich bij alle immunoassays voordoen, zullen veel kritischer zijn bij deze zeer hooggevoelige assays, waarin kleine veranderingen duidelijke verschillen kunnen maken. Zo wordt cTnT verminderd door hemolyse8 en worden sommige cTnI-testwaarden verhoogd. Aangezien de meeste monsters van kritisch zieke patiënten uit lijnen worden verkregen, zal een zorgvuldig onderzoek van de belangrijke preanalytische processen die worden gebruikt om monsters te verkrijgen, van cruciaal belang zijn. Bovendien illustreert het recente probleem met de hs-cTnT kalibrator, waarbij het percentage detecteerbare waarden daalde van meer dan 50% in de aanvankelijke assaypartijen tot 25% in sommige van de partijen, dat een zekere mate van lokale kwaliteitsborging van waarden in de buurt van het 99e percentiel URL essentieel zal zijn.

HOOGGEVOELIGHEID VAN CARDIACTOROPONINE OM ACUTE MYOCARDIËLE INFARCTIE TE DIAGNONEREN

Omdat hooggevoelige tests waarden detecteren bij schijnbaar gezonde deelnemers met subklinische hartziekte, zal een aanzienlijk deel van de patiënten die zich met een mogelijke AMI presenteren hs-cTn-waarden boven de URL van het 99e percentiel hebben. Daarom bevelen alle AMI-richtlijnen seriële cTn-bemonstering aan om een stijging en/of daling van de waarden in een klinische setting waar te nemen, wat aanleiding geeft tot een significante verdenking op een acuut coronair syndroom. Helaas ontbreekt een duidelijke, op gegevens gebaseerde definitie van de optimale significante stijging/daling in serieel geanalyseerde cTn-concentraties.

Een benadering van dit probleem was het meten van de zogenaamde biologische variatie, dat wil zeggen de verandering die aanwezig zou kunnen zijn als gevolg van gezamenlijke analytische en biologische variatie, en het ontwikkelen van een waarde (de referentie veranderingswaarde ) waarboven men er zeker van zou kunnen zijn dat de spontane variatie is overschreden. Omdat met de huidige cTn-tests zo weinig gezonde personen worden gemeten, was het vroeger onmogelijk deze waarde te berekenen. De huidige hs-cTn-tests corrigeren dit probleem.

Seriële cTn-veranderingen bij een patiënt kunnen aan pathologische oorzaken worden toegeschreven wanneer de waarde hoger is dan de RCV die bij gezonde personen is berekend; evenzo zal een seriële verandering die hoger is dan de RCV die is waargenomen bij personen in een chronische, stabiele toestand, wijzen op het bestaan van een aan de gang zijnde acute gebeurtenis. Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van de RCV. Ten eerste zijn de RCV-waarden afhankelijk van de methode die wordt gebruikt om het cTn te meten en ten tweede kan de RCV die wordt gebruikt om een stijgend cTn-patroon te evalueren, verschillen van de RCV die wordt gebruikt om een dalend patroon te evalueren. In een recent verslag is een overzicht gegeven van de RCV’s die zijn waargenomen voor de hs-cTn-tests die momenteel in gebruik zijn of bijna op de markt worden gebracht. Voor hs-cTn varieerde de RCV voor de evaluatie van stijgende patronen op korte termijn (uren) van 26% tot 90%, terwijl de gegevens voor dalende patronen varieerden van -21% tot -47%. Voor verschillende hs-cTnI-tests varieerden de gerapporteerde waarden van 46% tot 69% voor stijgende kinetiek en van -16% tot -41% voor dalende kinetiek. Voor alle geëvalueerde hs-cTn-tests zijn hogere veranderingen vereist voor stijgende waarden dan voor dalende waarden. Uit klinische gegevens blijkt nu echter dat voor een optimale gevoeligheid van hs-cTn waarden nodig zijn die lager zijn dan de RCV en dat veel patiënten zonder acuut voorval waarden kunnen hebben die hoger zijn dan de RCV. Er zal dus een afweging moeten worden gemaakt tussen gevoeligheid en specificiteit bij het bepalen van een geschikte delta voor klinisch gebruik.9

Het bepalen van een optimale deltawaarde voor klinisch gebruik is complex. Helaas zijn er slechts een paar artikelen die als definitieve gegevens op dit gebied kunnen worden beschouwd. Sommige groepen hebben gepleit voor het gebruik van relatieve veranderingscriteria, zoals een verandering van 50% van de waarden, op basis van de RCV.10 Anderen hebben betoogd dat absolute veranderingen robuuster presteren.11 Reflectie op deze inspanningen geeft aanleiding tot een aantal belangrijke principes:

• Consistente timing is verplicht om de prestaties van verschillende metrieken te vergelijken.

• Elke assay moet afzonderlijk worden geëvalueerd.

• Gegevens op basis van een 6-uurs evaluatie kunnen niet worden afgeleid om te werken op 1 of 2 uur op basis van het delen door het tijdsinterval. Een dergelijke benadering suggereert dat de cTn-afgifte continu is, wat in veel situaties niet het geval is. Bovendien is de geringe verandering die een dergelijke benadering van de assays eist, niet haalbaar, gezien de intrinsieke onnauwkeurigheid van de benadering.

• Een goede gouden standaard is de sleutel tot een juist gebruik. Als de diagnose van AMI wordt gebaseerd op minder gevoelige tests, zal de mate van verandering groter zijn dan wanneer de hs-cTn-test als eigen gouden standaard wordt gebruikt, omdat nu ook kleinere infarcten zullen worden opgenomen.2

• Kleine veranderingen kunnen grote verschillen opleveren en daarom is, zoals hierboven aangegeven, kwaliteitscontrole van de assays essentieel.

• Aangezien cTn-afgifte perfusieafhankelijk is, moeten clinici zich ervan bewust zijn dat AMI’s met “open slagaders” een ander signaal kunnen opleveren dan AMI’s die achter een totale occlusie optreden.

• Het is al duidelijk dat absolute veranderingen of een vermindering van de verwachte procentuele verandering12 nodig zijn als de aanvankelijke hs-cTn-waarde significant verhoogd is (zie het algoritme in fig. 3).

  

  figuur 3.

  Aanbevelingen van de Study Group on Biomarkers in Cardiology van de European Society of Cardiology Working Group on Acute Cardiac Care voor het gebruik van hooggevoelige cardiale troponine-tests. hs-cTn, hooggevoelig cardiaal troponine; URL, bovenste referentiegrens (d.w.z. 99e referentiepercentiel). *Aanwezigheid van ischemie door symptomen en/of nieuwe veranderingen in het elektrocardiogram en/of nieuwe beeldvormingsbevestiging. Met toestemming overgenomen van Thygesen et al.12

  (0,27MB).

• Nooddiensten en cardiologische diensten zullen moeten overwegen of zij criteria willen vaststellen om de sensitiviteit of specificiteit te verbeteren.

• Een stijgend en/of dalend patroon is niet specifiek voor AMI; alleen voor acute gebeurtenissen. Zo kunnen sepsis, longembolie enz. een dergelijk patroon van verhogingen veroorzaken.

TIJDENS DE DIAGNOSE VAN ACUTE MYOCARDIËLE INFARCTIE

Meerdere studies hebben uitgewezen dat, wanneer hs-cTn-tests worden gebruikt, de meeste – zo niet alle – patiënten na 2 tot 3 uur een verhoging zullen hebben. Net als bij de delta zal de opname van nieuwe events die alleen met hs-cTn-tests kunnen worden opgespoord, echter de tijd verlengen die nodig is om alle patiënten te kunnen uitsluiten. In een recente analyse bedroeg de benodigde tijd 5 uur.2

Echter zijn nieuwe uitsluitingsstrategieën mogelijk. Een strategie die reeds is voorgesteld met hs-cTnT is dat AMI zeer onwaarschijnlijk is wanneer de cTnT-waarde bij presentatie niet detecteerbaar is. Onlangs werden bij patiënten met een laag risico (trombolyse-in-myocardinfarct-score 0 en 1) 2 onveranderde waarden van hs-cTnI met de Abbott Diagnostics-assay geassocieerd met een laag risico op AMI.13 Het lijkt dus waarschijnlijk dat in de toekomst bij een groot aantal patiënten die zich presenteren met mogelijk acuut coronair syndroom een AMI in de eerste uren zal worden uitgesloten.

TYPES OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION

De globale definitie van AMI onderkent meerdere typen AMI.1 De standaard of wild-type AMI wordt verondersteld te wijten te zijn aan plaque. Aangenomen wordt dat deze AMI’s een grotere cTn-respons geven dan AMI’s die te wijten zijn aan afwijkingen in de vraag naar toevoer, met of zonder coronaire hartziekte, of AMI’s die geassocieerd zijn met vasospasme of endotheliale disfunctie. Patiënten van type 1 hebben duidelijk baat bij een agressieve antistollingstherapie en een vroege invasieve strategie. Patiënten met tachycardie, hypertensie of hypotensie kunnen echter verhogingen van het hs-cTn ontwikkelen en gediagnosticeerd worden met een AMI van type 2. Er wordt aangenomen dat type 2 AMI’s vaak na een operatie optreden. Sommige van deze ernstig zieke patiënten kunnen een zeer ongunstige prognose hebben, terwijl andere een veel gunstiger beloop kunnen hebben, maar de behandeling van deze patiënten zal meer heterogeen zijn. De mengeling van AMI’s gediagnosticeerd met hs-cTn kan dus zodanig zijn dat de automatische veronderstelling dat al deze patiënten met een acuut myocardinfarct zonder verhoging van het ST-segment agressieve zorg nodig hebben, misschien niet correct is. Er zijn duidelijk meer gegevens nodig op dit kritieke gebied, maar totdat dergelijke gegevens beschikbaar zijn, zal een zorgvuldige overweging van deze kwestie, gebaseerd op klinische evaluatie, verplicht zijn.

DE BIJDRAGE VAN HOOGGEVOELIGE CARDIAC TROPONINE-ANALYSEEN AAN HET BEHEER VAN CHRONISCHE CARDIOVASCULARZIEKTEN

Het beheer van chronische hart- en vaatziekten zal een belangrijk gebied van verbetering van de patiëntenzorg zijn. Het is nu duidelijk dat kleine verhogingen van hs-cTn vaak voorkomen en bijna altijd geassocieerd zijn met cardiovasculaire comorbiditeiten.14 Sommige van deze comorbiditeiten zijn zo subtiel dat ze klinisch of zelfs met beeldvormend onderzoek niet aantoonbaar zijn. In een aantal studies in de samenleving is echter aangetoond dat deze comorbiditeiten geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ongunstige cardiale gebeurtenissen na verloop van tijd. Het is dus heel goed mogelijk dat we in de toekomst hs-cTn zullen meten om de subtiele ontwikkeling van cardiovasculaire comorbiditeiten op te sporen; een dergelijke detectie zou kunnen helpen bij de ontwikkeling van strategieën die in een vroeg stadium kunnen worden toegepast in de hoop de ontwikkeling van cardiovasculaire gebeurtenissen te voorkomen. DeFillippi et al.15 hebben hiervan een voorbeeld gegeven in een surveillancestudie waarbij hs-cTnT werd gebruikt om oudere personen op te sporen die risico liepen op de ontwikkeling van hartfalen. Het is niet verrassend dat personen met de meest verhoogde waarden een hoger risico liepen, maar bovendien liepen degenen die een verhoging vertoonden in een tussentijds bloedmonster ook een groter risico. Hadden interventies de ziekte kunnen voorkomen? Het is onze taak het antwoord op die vraag te achterhalen.

Ditzelfde principe geldt voor patiënten met congestief hartfalen, waarbij de krachtige prognostische effecten van hs-cTn zijn aangetoond, zowel bij patiënten met acuut als bij patiënten met chronisch hartfalen. Ook hier was, net als bij de cohorten in de Gemeenschap, een stijgend patroon van de waarden in de loop van de tijd geassocieerd met een verhoogd risico. Omdat er veel minder variatie is in hs-cTn dan in natriuretisch peptide voor de hersenen, hebben sommige auteurs zelfs gesuggereerd dat het een betere marker zou kunnen zijn om te gebruiken om therapie te titereren.

De bovengenoemde overwegingen zijn slechts voorbeelden van enkele van de gegevens die zich op dit belangrijke gebied hebben verzameld. Er zijn nieuwe gegevens opgedoken over hypertrofische cardiomyopathie en over de voorspelling van postoperatieve AMI. Ontluikende onderzoeksgebieden, zoals het gebruik van hs-cTn om de toxiciteit van geneesmiddelen te controleren, zullen waarschijnlijk ook baat hebben bij het opduiken van nieuwe gegevens.

CONCLUSIES

Er zijn momenteel hoog-gevoelige assays beschikbaar. Als we deze assays optimaal gebruiken, betekenen ze een grote vooruitgang. Als we niet begrijpen hoe ze moeten worden gebruikt, zullen ze een bron van verwarring worden en een veel voorkomende oorzaak van medische fouten. Hopelijk helpt dit artikel degenen die klaar en bereid zijn om verder te gaan.

CONFLICTEN VAN BELANG

Dr. Ordonez-Llanos erkent dat hij momenteel honoraria ontvangt of eerder honoraria heeft ontvangen voor spreken, consultatie en ondersteuning voor onderzoek van Abbott Diagnostics, Alere, BioRad, Roche Diagnostics, Siemens Medical Solutions, STAT Diagnostics en Thermo Fisher Scientific. Dr. Jaffe erkent dat hij in het verleden voor de meeste van de grote diagnostische bedrijven heeft geraadpleegd en dat momenteel nog doet.