Het mechanisme van anti-CTLA-4 activiteit en de negatieve regulatie van T-cel activatie

De overlevingskans van patiënten gediagnosticeerd met een laat stadium melanoom is slecht – slechts 5%-10%. Het inschakelen van het immuunsysteem in de strijd tegen kankers zoals melanoom zou de prognose van deze patiënten kunnen helpen verbeteren. Uit gegevens is gebleken dat melanocyt-eiwitten goede doelwitten zijn voor op het immuunsysteem gebaseerde therapie bij deze ziekte. Zelftolerantie, die ontstaat om auto-immuunaanvallen te remmen, maakt deze strategie echter moeilijk. Twee eiwitten op het oppervlak van T-cellen -CD28 en cytotoxisch T-lymfocyten antigen 4 (CTLA-4) – spelen een belangrijke rol in de regulatie van immuunactivering en tolerantie. CD28 levert positieve modulerende signalen in de vroege stadia van een immuunrespons, terwijl CTLA-4-signalering de T-celactivatie remt, vooral tijdens sterke T-celresponsen. CTLA-4 blokkade met behulp van anti-CTLA-4 monoklonale antilichaam therapie is zeer aantrekkelijk omdat onderdrukking van remmende signalen resulteert in het genereren van een antitumor T-cel respons. Zowel klinische als preklinische gegevens wijzen erop dat CTLA-4-blokkade resulteert in directe activering van CD4+ en CD8+ effectorcellen, en anti-CTLA-4 monoklonale antilichaamtherapie is veelbelovend gebleken in een aantal kankers, met name melanoom. Interessant is dat het optreden van ongewenste voorvallen bij patiënten die met CTLA-4-blokkade worden behandeld, licht werpen op het werkingsmechanisme van anti-CTLA-4-monoklonale antilichamen. De meeste bijwerkingen betreffen immuungerelateerde toxiciteit van de huid en het maagdarmkanaal. Belangrijke gastro-intestinale toxiciteit ontwikkelt zich bij maximaal 21% van de behandelde patiënten, en terwijl een objectieve respons optreedt bij ongeveer 36% van de melanoompatiënten die enterocolitis ontwikkelen met behandeling, wordt een objectieve respons gevonden bij slechts 11% van de patiënten die deze bijwerking niet ondervinden.