Het Coronavirus Onthuld
On november 17, 2021 by adminIn februari, toen het nieuwe coronavirus China overspoelde en hele steden platlegde, begon een wetenschapper genaamd Sai Li het portret ervan te schilderen.
Op dat moment waren de beste foto’s die iemand had weten te maken lage-resolutie-beelden, waarin het virus eruitzag als een nauwelijks waarneembare vlek.
Dr. Li, een structuurbioloog aan de Tsinghua University in Beijing, bundelde zijn krachten met virologen die het virus kweekten in een bioveiligheidslaboratorium in de stad Hangzhou. Deze onderzoekers overgoten de virussen met chemicaliën om ze onschadelijk te maken en stuurden ze vervolgens naar Dr. Li.
Dr. Li en zijn collega’s concentreerden vervolgens de met virus beladen vloeistof van een kwart tot een enkele druppel. Hij kon alleen maar hopen dat ze alles precies goed hadden gedaan, zodat het wekenlange werk om die druppel te produceren geen verspilling zou zijn geweest.
“Op dat moment weet je niet wat er in zit,” zei Dr. Li. “Het is toch gewoon vloeibaar?”
Glimpen van de Structuur
Dr. Li bevroor de druppel zorgvuldig in een fractie van een seconde. Als hij de minste fout maakte, konden ijskristallen de virussen doorboren en ze uit elkaar scheuren.
Hopend op het beste, plaatste Dr. Li het kleine beetje ijs in een cryo-elektronenmicroscoop. Het apparaat vuurde elektronenbundels af op het monster. Terwijl ze weerkaatsten op de atomen binnenin, reconstrueerde de computer van Dr. Li wat de microscoop had gezien. Toen het beeld zich vormde, was hij stomverbaasd.
“Ik zag een scherm vol virussen,” herinnerde dr. Li zich.
Hij kon duizenden coronavirussen zien, verpakt in het ijs als jellybeans in een pot. Ze waren prachtig intact, waardoor hij details van de virussen kon inspecteren die kleiner waren dan een miljoenste van een inch.
“Ik dacht dat ik de eerste man ter wereld was die het virus in zo’n goede resolutie kon zien,” herinnerde Dr. Li zich.
De daaropvolgende weken verdiepten Dr. Li en zijn collega’s zich in de virussen. Zij inspecteerden de eiwitten die het oppervlak bezaaiden en doken in de kern, waar de genenstreng van het virus was opgerold met eiwitten. De beelden deden Dr. Li denken aan eieren in een nest.
Dankzij het werk van wetenschappers als Dr. Li is het nieuwe coronavirus, bekend als SARS-CoV-2, niet langer een code. Ze kennen het nu tot in de kleinste details. Ze hebben ontdekt hoe het sommige van zijn eiwitten gebruikt om cellen binnen te dringen en hoe zijn in elkaar gedraaide genen onze biochemie bepalen. Ze hebben waargenomen hoe sommige virale eiwitten onze cellulaire fabrieken ontregelen, terwijl andere een kraamkamer bouwen voor het maken van nieuwe virussen. En sommige onderzoekers gebruiken supercomputers om complete, virtuele virussen te creëren die zij hopen te gebruiken om te begrijpen hoe de echte virussen zich met zo’n verwoestend gemak hebben kunnen verspreiden.
“Deze tijd is anders dan wat iemand van ons heeft meegemaakt, alleen al in termen van het bombardement van gegevens,” zei Rommie Amaro, een computationeel bioloog aan de Universiteit van Californië in San Diego.
Probing the Spike
Eerder dit jaar hebben Dr. Amaro en andere onderzoekers veel van hun aandacht gericht op de eiwitten, spikes genaamd, die het oppervlak van het virus bedekken. Spike proteïnen hebben een essentiële taak te vervullen: Ze klampen zich vast aan cellen in onze luchtwegen zodat het virus naar binnen kan glippen. Maar het werd al snel duidelijk dat de naam een verkeerde benaming is. Het spike-eiwit is niet scherp, smal of star.
Elk spike-eiwit klikt met twee andere aan elkaar vast, waardoor een structuur met een tulp-achtige vorm ontstaat. Een lange steel verankert de eiwitten aan het virus, en hun top ziet eruit als een driedelige bloem.
Gerhard Hummer, een computationeel biofysicus aan het Max Planck Instituut voor Biofysica, en zijn collega’s gebruikten de diepvriesmicroscopie-methode om foto’s te maken van spike-eiwitten die in het virusmembraan zijn ingebed. Vervolgens berekenden ze hoe de atomen in de eiwitten op elkaar drukten en aan elkaar trokken. Het resultaat was een moleculaire dans: De spike-eiwitten draaien rond op drie scharnieren.
“Je kunt deze bloemen zien zwaaien met allerlei buigingshoeken,” zei Dr. Hummer. “Het is heel verrassend om zo’n lange, slanke steel met zoveel flexibiliteit te hebben.”
Een suikerschild
Dr. Hummer speculeerde dat de flexibiliteit van de aar belangrijk was voor het succes van het virus. Door rond te zwermen, vergroot de spike zijn kansen om de proteïne op het oppervlak van onze cellen tegen te komen, die hij gebruikt om zich vast te hechten.
Terwijl ze rondzwermen, kunnen de spikes echter worden aangevallen door antilichamen, de krachtige soldaten van ons immuunsysteem. Om zich te verbergen, maken ze een schild van suiker. Suikermoleculen, in de navy hieronder, wervelen rond de eiwitten en verbergen ze voor antilichamen.
Een klein haakje aan het eind van het spike eiwit, in licht blauw hieronder, klapt soms omhoog boven het suikerschild. Als het een bepaald eiwit op het oppervlak van onze cellen tegenkomt, zet het een reeks reacties in gang die het virus in staat stelt zich met een celmembraan te versmelten en zijn genen te injecteren.
Tangled Loops
De genen van het nieuwe coronavirus zijn gerangschikt op een moleculaire streng genaamd RNA. Op 10 januari publiceerden Chinese onderzoekers de sequentie van 30.000 letters. Die genetische tekst slaat de informatie op die nodig is voor een cel om de eiwitten van het virus te maken.
Maar het genoom is meer dan een kookboek. De streng vouwt zich op tot een duivels ingewikkeld kluwen. En die kluwen is cruciaal voor de exploitatie van onze cellen door het virus. “Je hebt veel meer informatie opgeslagen in hoe het gevormd is,” zei Sylvi Rouskin, een structuurbioloog aan het Whitehead Instituut.
Dr. Rouskin leidde een team van wetenschappers die die vorm in kaart brachten. In een streng beveiligd laboratorium aan de Universiteit van Boston infecteerden haar collega’s menselijke cellen met de virussen en gaven deze de tijd om duizenden nieuwe RNA-strengen te maken. Door de genetische letters op de strengen met chemicaliën te markeren, konden Dr. Rouskin en haar collega’s bepalen hoe de streng zich in zichzelf vouwde.
Op sommige plaatsen vormde het alleen korte zijlussen. Op andere plaatsen werden honderden RNA-letters opgeblazen tot grote hoepels, met lussen die eraf kwamen, en nog meer lussen die ervan af kwamen. Door miljoenen virale genomen te vergelijken, ontdekten Dr. Rouskin en haar collega’s plaatsen waar het virus van de ene vorm in de andere glijdt.
Een aantal onderzoekers bestudeert nu nauwkeurig enkele van deze regio’s om uit te zoeken wat ze doen. Hun studies suggereren dat deze knopen het virus in staat stellen onze ribosomen te beheersen, de piepkleine cellulaire fabriekjes die eiwitten rondpompen.
Nadat het virus een menselijke cel binnendringt, hechten onze ribosomen zich aan zijn RNA-strengen en glijden ze naar beneden als een achtbaanauto die over een spoor rijdt. Terwijl de ribosomen de genetische letters passeren, bouwen zij eiwitten met overeenkomstige structuren. Wetenschappers vermoeden dat de lussen van het RNA het achtbaankarretje van zijn baan afwerpen en het vervolgens naar een plek leiden die duizenden posities verderop ligt.
Andere lussen dwingen het ribosoom een stukje achteruit te gaan en dan weer vooruit te gaan. Deze kleine hik kan ertoe leiden dat het virus totaal verschillende eiwitten maakt van hetzelfde stuk RNA.
Jamming the Machinery
De virale eiwitten die uit onze ribosomen spuwen, verspreiden zich over de cel om verschillende taken uit te voeren. Een van hen, Nsp1 genaamd, helpt de controle over onze moleculaire machinerie te grijpen.
Joseph Puglisi, een structuurbioloog aan Stanford, en zijn collega’s mengden Nsp1-eiwitten en ribosomen door elkaar in reageerbuisjes. Zij ontdekten dat de eiwitten, in het roze hieronder, keurig in de kanalen in de ribosomen gleden waar normaal RNA zou passen.
Dr. Puglisi vermoedt dat Nsp1 onze cellen ervan weerhoudt zelf eiwitten te maken – vooral de antivirale eiwitten die het virus zouden kunnen vernietigen. Maar dat roept de vraag op hoe het virus zijn eigen proteïnen aanmaakt.
Een mogelijkheid is dat “het virus op de een of andere manier zijn vermogen om proteïnen te produceren versterkt,” zei Dr. Puglisi. Van tijd tot tijd valt Nsp1 uit de ribosomen, en op de een of andere manier maakt het virus beter gebruik van die korte kansen. “We hoopten dat het iets eenvoudigs zou zijn,” zei hij. “Maar, zoals gebruikelijk in de wetenschap, was het dat niet.”
Blobs and Droplets
Terwijl Nsp1 ribosomen manipuleert, zijn andere virale eiwitten druk bezig met het maken van nieuwe virussen. Een half dozijn verschillende eiwitten komen samen om nieuwe kopieën van het virus RNA te maken. Maar onderweg gebeurt er iets opmerkelijks: Samen veranderen de eiwitten en het RNA spontaan in een druppel, vergelijkbaar met een klodder in een lavalamp.
Fysici weten al lang dat moleculen in een vloeistof spontaan druppels vormen als de omstandigheden goed zijn. “Dit is net het maken van saladedressing,” zei Amy Gladfelter, een celbioloog aan de Universiteit van North Carolina.
Maar pas de laatste jaren hebben biologen ontdekt dat onze cellen regelmatig druppeltjes maken voor hun eigen doeleinden. Ze kunnen bepaalde moleculen in hoge concentraties bijeenbrengen om speciale reacties uit te voeren, waarbij ze andere moleculen buitensluiten die de druppeltjes niet kunnen binnendringen.
Richard Young, een bioloog aan het Whitehead Institute, en zijn collega’s hebben SARS-CoV-2-eiwitten die nieuw RNA bouwen, samengevoegd met RNA-moleculen. Wanneer de moleculen zich samenvoegen, vormen ze spontaan druppeltjes. Het virus haalt waarschijnlijk dezelfde voordelen uit deze strategie als de cel.
Gezien de geraffineerdheid van het coronavirus in zoveel andere opzichten, was Dr. Young niet verbaasd over zijn ontdekking. “Waarom zouden virussen een eigenschap van materie niet uitbuiten?”, zei hij.
Pores en tunnels
Coronavirussen kunnen menselijke cellen ertoe verleiden nieuwe kamers te vormen om hun genetisch materiaal in onder te brengen. Maar toen Montserrat Bárcena, een microscopiste aan het Leids Universitair Medisch Centrum in Nederland, deze kamers inspecteerde, was zij verbijsterd: er leken geen gaten in de membranen te zitten, waardoor het RNA geen weg naar binnen of naar buiten kon vinden.
Nu hebben Dr. Bárcena en haar collega’s een kijkje van dichterbij genomen en een doorgang ontdekt. Een van de eiwitten van het coronavirus, Nsp3 genaamd, vouwt zich op tot een tunnel, die zich vervolgens in de membranen vastzet.
“Het is een ontsnappingsroute voor het coronavirus,” zei Dr. Bárcena. “We hadden dit raadsel, en nu hebben we een antwoord.”
Het samenstellen van nieuwe virussen
In een kwestie van uren kan een geïnfecteerde cel duizenden nieuwe virus-genomen maken. De ribosomen van de cel lezen hun genen en spuwen nog meer virale proteïnen uit. Uiteindelijk worden sommige van deze eiwitten en de nieuwe genomen samengevoegd tot nieuwe virussen.
Dit is geen gemakkelijke taak, omdat de streng genen van het coronavirus honderd keer langer is dan het virus zelf.
Recente experimenten suggereren dat SARS-CoV-2 opnieuw de lavalampfysica in zijn voordeel gebruikt. Eiwitten, nucleocapsiden genaamd, hechten zich aan plekken langs de lengte van de RNA-streng. Samen vallen de moleculen snel in druppeltjes uiteen.
Dr. Gladfelter speculeerde dat deze strategie voorkomt dat twee strengen genen met elkaar verward raken. Het resultaat is dat elk nieuw virus eindigt met slechts één set genen.
Deze druppels worden opgeslokt in virale membranen en spike-eiwitten, en de nieuwe virussen zijn klaar om uit de cel te ontsnappen. Om deze virussen tot in elk atoom na te bootsen, verzamelt Dr. Amaro de opkomende beelden van SARS-CoV-2 eiwitten en RNA. Zij en haar collega’s bouwen dan virtuele virussen op supercomputers, die elk uit een half miljard atomen bestaan. Deze machines kunnen dan de wetten van de fysica gebruiken om het dansen van de virussen elke femtoseconde te simuleren: met andere woorden, een miljoenste van een miljardste van een seconde.
Dr. Amaro en haar collega’s hopen haar gesimuleerde virussen te gebruiken om een van de meest omstreden vragen over Covid-19 aan te pakken: hoe verspreidt het virus zich van mens tot mens.
Wanneer besmette mensen uitademen, praten of hoesten, laten ze kleine druppeltjes water los die beladen zijn met virussen. Het is niet duidelijk hoe lang SARS-CoV-2 in deze druppels kan overleven. Dr. Amaro is van plan deze druppels tot op de afzonderlijke watermoleculen op haar computer te bouwen. Dan zal ze virussen toevoegen en kijken wat ermee gebeurt.
“Ik ben er vrij zeker van dat we waarschijnlijk binnen een jaar in staat zouden zijn om het hele virus te hebben, inclusief alle stukjes aan de binnenkant,” zei ze.
Drugs en vaccins
Nu al zijn de nieuwe beelden van SARS-CoV-2 van essentieel belang geworden voor de bestrijding van de pandemie. Vaccinontwikkelaars bestuderen de structuur van het virus om ervoor te zorgen dat de antilichamen die door vaccins worden aangemaakt het virus stevig vastpakken. Geneesmiddelenontwikkelaars bedenken moleculen die het virus ontregelen door in hoekjes en gaatjes van eiwitten te kruipen en hun machinerie te verstoren.
Het genoom van het virus kan andere doelwitten bieden. Geneesmiddelen kunnen zich misschien vastzetten op lussen en kluwens om te voorkomen dat het virus onze ribosomen controleert. “Het is heel belangrijk dat je weet wat de vorm is, zodat je de juiste chemie kunt ontwikkelen om je aan die vorm te binden,” zei Dr. Rouskin.
Dr. Gladfelter, ondertussen, wil kijken of de fysica van virale druppels een nieuwe aanvalslijn tegen SARS-CoV-2 kan bieden.
“Je zou een verbinding kunnen krijgen die ze kleveriger zou maken, ze meer gelei zou geven,” zei ze. “Er zijn waarschijnlijk veel achilleshielen.”
Toekomstig onderzoek
Hoewel de afgelopen maanden een stortvloed aan gegevens over het virus hebben opgeleverd, hebben sommige studies duidelijk gemaakt dat het jaren zal duren om SARS-CoV-2 te doorgronden.
Noam Stern-Ginossar en haar collega’s van het Weizmann-instituut in Israël hebben bijvoorbeeld bewijs gevonden dat het virus eiwitten maakt die wetenschappers nog niet hebben gevonden.
Dr. Stern-Ginossar en haar collega’s hebben het RNA van het virus in geïnfecteerde cellen onderzocht en daarbij alle ribosomen geteld die het lezen. Sommige ribosomen waren geclusterd langs bekende genen. Maar anderen lazen genen die nog nooit eerder waren gevonden.
Ribosomen lazen soms slechts een gedeelte van het spike-eiwitgen, bijvoorbeeld. Vermoedelijk maken ze een mini-spike, die heel goed een essentiële taak voor het virus kan uitvoeren. Een medicijn dat het uitschakelt zou Covid-19 kunnen genezen.
Maar wetenschappers kunnen niet eens beginnen te gissen naar deze mogelijkheden, omdat nog niemand de mini-spike in het wild heeft gezien. En hetzelfde zal gelden voor de andere nieuwe genen, zo heeft het team van Dr. Stern-Ginossar vastgesteld.
“Elk gen zal extra werk vergen om uit te zoeken wat het doet,” zei ze. “Biologie kost tijd.”
Geproduceerd door Jonathan Corum.
Correctie: In een eerdere versie van dit verhaal is de voornaam van een wetenschapper verkeerd gespeld. Ze heet Montserrat Bárcena, niet Monsterrat.
Geef een antwoord