Hereditaire Spastische Paraplegie

HSP veroorzaakt degeneratie van de uiteinden van de corticospinale traktaten in het ruggenmerg. De uiteinden van de langste vezels, die de onderste ledematen bevoorraden, zijn in veel grotere mate aangetast dan de vezels naar het bovenlichaam. Hoewel er vaak enige degeneratie optreedt van de vezels die de armen van voedsel voorzien, hebben de meeste mensen met HSP geen symptomen in de handen of armen.

Storing in het transport van celmembranen, meer in het bijzonder het axonale transport van macromoleculen en organellen, is het best gekarakteriseerde genetische mechanisme van HSP. Verscheidene eiwitten, zoals spastine (SPG4) en atlastine-1 (SPG3A), die de membranen van het endoplasmatisch reticulum of endosomen vorm geven, staan bekend als dergelijke kandidaten.

Mitochondriale disfunctie is het tweede proces dat tot HSP’s leidt. Paraplegine (SPG7) is een kandidaat voor de ontwikkeling van een dergelijke disfunctie. Het maakt deel uit van het m-AAA protease, een adenosine trifosfaat (ATP) ̶ afhankelijk proteolytisch complex dat zich in het mitochondriale binnenmembraan bevindt en dat de eiwitkwaliteit controleert en de ribosoom assemblage regelt.

In de meeste gevallen van HSP kan het primaire probleem een verstoring van de uiteinden van de lange axonen zijn, met weinig of geen verlies van myeline en geen abnormale myeline. Een zeldzame vorm van X-gebonden HSP is echter in verband gebracht met een myeline-eiwit-genmutatie. Patiënten met deze vorm van HSP vertonen over het algemeen myeline-afwijkingen, waarvan bekend is dat ze de functie van de axonen beïnvloeden. Hoewel het minder waarschijnlijk is dat genen die betrokken zijn bij de myelinisatie van het centrale zenuwstelsel (CZS) betrokken zijn bij HSP dan genen die betrokken zijn bij axonale stabiliteit, moeten deze genen toch in aanmerking worden genomen.

Een studie door Agosta et al suggereerde dat de verschillende neurologische aandoeningen die worden aangeduid met HSP een gemeenschappelijke neurodegeneratieve cascade delen. Magnetic resonance imaging (MRI) toonde aan dat bij patiënten met verschillende klinische beelden een vergelijkbare betrokkenheid bestond voor de motorische, associatieve en cerebellaire witte stofbanen en voor de nekwervelkolom, in vergelijking met gezonde controles.

Genetica

Tegenwoordig zijn er meer dan 80 genetische loci geïdentificeerd. Er zijn families met autosomaal dominante patiënten en met autosomaal recessieve en sporadische patiënten. In een rapport over HSP in Japan verklaarden Koh et al dat de oorzakelijke genen niet konden worden gevonden in 35% van de autosomaal dominante patiënten of in 52% van de autosomaal recessieve en sporadische patiënten.

De meeste gevallen van zuivere HSP zijn autosomaal dominant, terwijl gecompliceerde vormen meestal autosomaal recessief zijn. Wat zuivere, autosomaal dominante HSP betreft, komen SPG4, SPG3A en SPG6 in 70-80% van de families voor.

SPG4 HSP is de meest voorkomende dominant overervende HSP en vertegenwoordigt ongeveer 40% van dergelijke gevallen. Hazan en collega’s ontdekten dat mutaties in een nieuw gen, SPG4 (eiwit, spastine), de oorzaak zijn van deze aandoening. Inzicht in het SPG4 fenotype en de functie van spastine kan nuttige informatie opleveren met betrekking tot hypotheses voor axonale degeneratie in SPG4 HSP, zoals directe cytoskeletinstabiliteit, abnormale mitochondriale distributie, en andere gevolgen van abnormaal axonaal transport.

Een tweede autosomaal dominante HSP (SPG3A) vertoont een linkage naar band 14q11-q21 en komt in ongeveer 10% van de gevallen voor. Dit is ook een zuivere HSP. De symptomen beginnen meestal in de vroege kinderjaren en zijn vaak niet-progressief. Genetische tests voor SPG3A zijn in de handel verkrijgbaar.

Een derde autosomaal dominante HSP, SPG6, vertoont een linkage met band 15q11.1. De symptomen beginnen in de late tienerjaren. Deze verwantschap bevat een aantal getroffen leden die een ernstiger handicap hebben ontwikkeld dan typische HSP families met andere linkages. Penetrantie is leeftijdsafhankelijk en hoog. Andere genen die betrokken zijn bij autosomaal dominante HSPs zijn SPG8, SPG10, SPG13, SPG31, en SPG33.

SPG5, SPG7, en SPG11 zijn betrokken bij autosomaal recessieve HSPs. Een familie met zuivere HSP toonde een linkage aan naar band 8q12-q13 (SPG5 HSP). SPG7 HSP is in verband gebracht met mutaties in het gen dat codeert voor paraplegine en is verantwoordelijk voor ongeveer 5% van de autosomaal recessieve HSPs. Dit type mutatie veroorzaakt zowel zuivere als gecompliceerde HSP-fenotypes. Mutaties in het gen leiden tot een verminderde oxidatieve fosforylering.

SPG11 HSP, dat wordt gekenmerkt door een dun corpus callosum, is een klinisch aparte vorm die cognitieve stoornissen en ernstige axonale neuropathieën omvat. Uit een studie van Faber et al blijkt dat bij SPG11 HSP sprake is van selectieve neuronale kwetsbaarheid, waarbij de witte stof vroegtijdig en wijdverbreid wordt aangetast en de daaropvolgende grijze stof degeneratie beperkt maar progressief is.

X-gekoppelde HSP is complex maar zeldzaam, en de grens tussen zuivere en gecompliceerde HSP-syndromen is vaag. SPG1 HSP is gekoppeld aan mutaties in het gen voor het L1 celadhesiemolecuul (L1CAM); deze mutaties worden geassocieerd met hydrocefalie, spasticiteit, ataxie, mentale retardatie en geadduceerde duimen.

SPG2 HSP is gekoppeld aan een duplicatiemutatie in het gen voor proteolipide-eiwit, dat zich op band Xq21-q22 bevindt. Mutaties in dit gen zijn ook gerelateerd aan gecompliceerde X-gebonden HSP en aan de dysmyeliniserende aandoening Pelizaeus-Merzbacher syndroom. Er is nog een zeldzame X-gebonden vorm van HSP beschreven (geassocieerd met SPG16). Getroffen personen hebben quadriplegie, motorische afasie, verminderd gezichtsvermogen, milde mentale retardatie en sluitspierstoornissen.

Preliminaire genotype-fenotype correlaties

Met de identificatie van HSP loci op chromosoom X en 2p, 8q, 14q, 15q, en 16q, is een vergelijking van fenotypes mogelijk in families waarbij de aandoening gelinkt is aan één van deze loci, maar ook in HSP families waarbij deze loci zijn uitgesloten.

Tot nu toe blijken de genetisch verschillende types van autosomaal dominante HSP (die gelinkt zijn aan 2p, 14q, en 15q) klinisch en elektrofysiologisch gelijkaardig te zijn. Deze observatie suggereert dat de verschillende abnormale genproducten kunnen interageren in een gemeenschappelijke biochemische cascade die resulteert in vergelijkbare patronen van neuronale degeneratie.

De aandoening kan ernstiger zijn in het 15q-gekoppelde ras dan in rassen die zijn gekoppeld aan 14q. In een studie van de soort met ziekte die gekoppeld is aan 14q, had slechts 1 patiënt een rolstoel nodig. Daarentegen hadden 9 van de getroffen patiënten in een HSP-verwantschap met 15q een rolstoel nodig (voor sommige patiënten begon de behoefte al op hun veertigste).

Verbandelingen met autosomaal dominante HSP gekoppeld aan 2p vertoonden (1) de prototypische progressieve vorm die bij adolescenten of volwassenen optrad en (2) de minder vaak voorkomende, relatief niet-progressieve vorm die bij kinderen optrad. De significante variaties in de leeftijd van de patiënten bij het begin van de symptomen en de mate van progressie in deze stammen wijzen erop dat het volledige fenotype wordt beïnvloed door verschillende mutaties in hetzelfde gen of door de effecten van modificerende genen.