Farmacodynamische eigenschappen van bloedplaatjesremmers

Cyclooxygenase-1 remmers

Een van de gevolgen van de activering van bloedplaatjes is de vrijmaking van arachidonzuur (AA) van de sn-2 positie in membraanfosfolipiden door cytosolische fosfolipase A2. AA wordt vervolgens omgezet in de onstabiele tussenproducten prostaglandine (PG) G2/H2. In bloedplaatjes worden beide reacties gekatalyseerd door het enzym PGH synthase-1, dat cyclooxygenase- (COX)-1 en hydroperoxidase-activiteiten vertoont. De COX-1 activiteit zet AA om in PGG2, dat vervolgens wordt omgezet in PGH2 door de hydroperoxidase activiteit van PGH synthase-1 (figuur 1). PGH synthase-1 wordt in de volksmond COX-1 genoemd. In bloedplaatjes wordt PGH2 vervolgens door TxA2-synthase gemetaboliseerd tot TxA2. In endotheelcellen wordt PGH2 gemetaboliseerd tot prostaglandine I2 (PGI2) door PGI2-synthase en in andere weefsels tot diverse prostanoïden door weefselspecifieke isomerasen (figuur 1). TxA2 is een krachtige agonist voor bloedplaatjes. Remming van COX-1 remt de TxA2-afhankelijke activering van bloedplaatjes aanzienlijk; andere activeringswegen van bloedplaatjes blijven echter grotendeels ongemoeid. Aspirine is een onomkeerbare remmer van COX-1 en is gedurende vele tientallen jaren de hoeksteen geweest van de anti-plaatjestherapie. Een alternatief voor aspirine is triflusal (figuur 1).

Aspirine

Aspirine (acetylsalicylzuur) is al meer dan 50 jaar de hoeksteen van de anti-bloedplaatjestherapie wegens zijn bewezen klinisch voordeel en zeer goed kosteneffectiviteitsprofiel. Aspirine acetyleert selectief en onomkeerbaar de hydroxylgroep van één enkel serineresidu op positie 529 in de polypeptideketen van PGH synthase-1. Derhalve remt aspirine de COX-1 activiteit, maar heeft het geen invloed op de hydroperoxidase activiteit van PGH synthase-1. Door COX-1 te blokkeren, wordt de productie van TxA2 verminderd, wat leidt tot een verminderde bloedplaatjesaggregatie.

Voor een volledige remming van de bloedplaatjesaggregatie door aspirine is het nodig de TxA2-productie met >90% te remmen, hetgeen kan worden bereikt met een dosering van 30 mg/dag. Wanneer bloedplaatjes aan aspirine worden blootgesteld, wordt COX-1 gedeactiveerd en blijft het inactief gedurende de resterende levensduur van het bloedplaatje, namelijk 7-10 dagen. Dit is te wijten aan het feit dat deze cellen anucleair zijn en dus niet in staat zijn nieuw, actief COX-1 te synthetiseren. Het herstel van de normale functie van de bloedplaatjes na toediening van aspirine vindt dus alleen plaats door de aanmaak van nieuwe bloedplaatjes. Er zij op gewezen dat een zevende van de bloedplaatjes in de circulatie elke 24 uur wordt vernieuwd; daarom kan tot 30% van de circulerende bloedplaatjes een normale TxA2-productie vertonen nadat aspirine gedurende 48 uur is gestaakt. Daarom verdient dagelijkse toediening van aspirine de voorkeur boven toediening om de dag. Benadrukt moet worden dat aspirine in lage doses geen invloed heeft op de werking van COX-1 van de endotheelcellen en derhalve niet de produktie vermindert van PGI2, dat vele gunstige effecten heeft, waaronder een krachtige bloedplaatjesremmende werking.

Aspirine verbetert de klinische uitkomst bij alle cardiovasculaire (CV) syndromen in primaire en secundaire preventie, inclusief acute events. Bij patiënten met een hoog risico verlaagt aspirine het risico op vasculair overlijden met ongeveer 15% en op niet-fatale vasculaire gebeurtenissen met ongeveer 30%, zoals blijkt uit een meta-analyse van meer dan 100 grootschalige gerandomiseerde trials. De doeltreffendheid van aspirine bij de primaire preventie van CV-gebeurtenissen is bescheidener en de aanbeveling van aspirine in dit verband is zeer omstreden, omdat het ischemische voordeel teniet kan worden gedaan door bloedingscomplicaties. Ondanks het universele gebruik van aspirine blijft de optimale dosis voor werkzaamheid en veiligheid discutabel. In dit verband heeft de CURRENT-OASIS 7 studie aangetoond dat een dagelijkse dosis aspirine van 300 mg vergelijkbare resultaten oplevert wat de doeltreffendheid betreft, zonder een verschil in het risico van belangrijke bloedingscomplicaties wanneer zij wordt vergeleken met een dagelijkse dosis van 75 mg bij patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS). Bij afwezigheid van recidiverende ischemie zou een lage dosis aspirine de behandeling van keuze kunnen zijn voor onderhoudstherapie bij alle patiënten na ACS, ongeacht of een invasieve of medische aanpak wordt gevolgd.

Verschillende studies in de laatste paar jaar hebben gesuggereerd dat een deel van de patiënten (5-65%) een hyporesponsiviteit (resistentie) vertoont tegen behandeling met aspirine die geassocieerd zou kunnen worden met recidiverende ischemische gebeurtenissen. De resistentie tegen aspirine kan ook te wijten zijn aan hoge plasmatische activiteiten van kallikreïne die kunnen leiden tot verhoogde trombinevorming als reactie op vasculair letsel. Uit metingen van de COX-1 activiteit in bloedplaatjes van met aspirine behandelde patiënten blijkt echter dat biochemische resistentie tegen aspirine bij minder dan 1% van de patiënten wordt waargenomen. Bijgevolg kan aspirineresistentie verschillende oorzaken hebben, zoals een lage therapietrouw, interferentie met NSAID’s en proteïneglycatie die optreedt bij type 2-diabetes mellitus. Een verhoogde turnover van bloedplaatjes die wordt waargenomen bij verschillende ziekten zoals ACS, perifeer arterieel vaatlijden en diabetische angiopathie, die gepaard gaat met een snellere terugkeer van nieuw gevormde, niet-geaspireerde bloedplaatjes, kan ook een verklaring zijn voor aspirineresistentie. De rol van genetische factoren bij aspirineresistentie is omstreden. Verschillende studies hebben zich gericht op het COX-1-coderende gen PTGS1. Er zijn echter tegenstrijdige resultaten gerapporteerd over de associaties tussen single-nucleotide polymorfismen binnen PTGS1 en biochemische resistentie tegen aspirine. Er is gesuggereerd dat het COX-2 enzym in ontstekingscellen een rol speelt bij de resistentie tegen aspirine. Voorlopige farmacogenomische analyses hebben verbanden aangetoond tussen polymorfismen in PTGS2, het gen dat codeert voor COX-2, en de doeltreffendheid van aspirine bij de verlaging van de gehalten van de stabiele TxA2-metaboliet TxB2.

Triflusal

Triflusal, of 2-(acetyloxy)-4-(trifluormethyl)benzoëzuur, is een antiplateticum met een chemische structuur die lijkt op die van aspirine, maar met een ander farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel. Het geneesmiddel wordt oraal toegediend en de biologische beschikbaarheid varieert van 83 tot 100%. Het bindt zich bijna volledig (99%) aan plasma-eiwitten en passeert gemakkelijk organische barrières. Triflusal wordt in de lever gedeacetyleerd, waarbij de belangrijkste metaboliet 2-hydroxy-4-trifluormethylbenzoëzuur (HTB) wordt gevormd. In tegenstelling tot de inactieve aspirinemetaboliet salicylzuur, vertoont HTB antiplateletactiviteit en heeft het een lange plasmahalfwaardetijd van ongeveer 40 uur. Triflusal remt COX-1 irreversibel en vermindert de TxA2-productie, maar in mindere mate dan aspirine (figuren 1 & 2). Het remt COX-1 en het AA-metabolisme selectief in bloedplaatjes, terwijl de PGI2-synthese in vasculaire endotheelcellen behouden blijft. Naast het remmen van de COX-1 activiteit van bloedplaatjes, remmen triflusal en in het bijzonder HTB fosfodiësterase, het enzym dat de cyclische nucleotiden cAMP en cGMP afbreekt, die beide de functie van bloedplaatjes remmen.

Triflusal heeft een vergelijkbare werkzaamheid als aspirine voor de secundaire preventie van vasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een acuut myocardinfarct en beroerte, terwijl het de incidentie van intracraniële en gastro-intestinale bloedingen vermindert in vergelijking met aspirine. Er zij op gewezen dat triflusal goed wordt verdragen bij patiënten met door aspirine veroorzaakte astma. De werkzaamheid van triflusal boven clopidogrel voor secundaire preventie van beroerte bij patiënten met CYP2C19-polymorfismen zal worden bepaald in de lopende MAESTRO-studie.