Een snel fataal geval van laaggedoseerde methotrexaattoxiciteit

Abstract

Een 82-jarige vrouw presenteerde zich met meerdere orale ulcera en malena sinds 1 week. Haar laboratoriumonderzoek toonde pancytopenie en acuut nierfalen aan. Ze had een voorgeschiedenis van reumatoïde artritis waarvoor ze wekelijks 7,5 mg methotrexaat nam en stadium 4 chronische nierziekte door diabetische nefropathie. Tijdens haar verblijf in het ziekenhuis ontwikkelde ze een longontsteking en septische shock, waarvoor noradrenaline en vasopressine nodig waren. Zij onderging continue venoveneuze hemodiafiltratie. Leucovorin, filgrastim, en meerdere verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjes transfusies werden gegeven. Zij bleef hypotensief en pancytopenisch ondanks alle interventies. Ze overleed op dag 6 van het ziekenhuisverblijf aan acuut hypoxisch respiratoir falen als gevolg van septische shock.

1. Inleiding

Wij wilden dit geval melden om het bewustzijn te creëren dat methotrexaattoxiciteit fataal kan zijn. Hoewel een lage-doseringsschema wordt gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis, kan het potentieel toxisch zijn in de aanwezigheid van chronische nierziekte, vooral bij ouderen met meerdere comorbiditeiten. De richtlijnen van het American College of Rheumatology geven aanbevelingen voor het controleren van het complete bloedbeeld (CBC), levertransaminasen en creatinine en vermelden dat in aanwezigheid van comorbiditeiten frequentere controle gerechtvaardigd is; specifieke richtlijnen voor de aanwezigheid van chronische nierziekte ontbreken echter. Methotrexaat moet met de grootste voorzichtigheid worden gebruikt in aanwezigheid van chronische nierziekte.

2. Presentatie

Een 82-jarige vrouw meldde zich bij de Spoedeisende Hulp met klachten van bloedende orale ulcera en zwarte teerachtige ontlasting sinds 1 week. Haar medische voorgeschiedenis was veelzeggend voor paroxysmaal atriumfibrilleren waarvoor ze apixaban slikte, reumatoïde artritis waarvoor ze 7.5 mg methotrexaat eenmaal per week gedurende 6 jaar, coronaire hartziekte met linker circumflex en rechter coronaire slagader stent plaatsing 6 jaar geleden, congestief hartfalen met verminderde ejectiefractie waarvoor zij digoxine en furosemide nam, diabetes mellitus type 2 op repaglinide, hypertensie, en stadium 4 chronische nierziekte secundair aan diabetes en hypertensie. Op het moment van presentatie, waren haar vitale functies stabiel. Ze had meerdere bloedende orale ulcera, en digitaal rectaal onderzoek toonde geen vers bloed, maar occult bloed was positief.

Haar volledige bloedbeeld toonde een hemoglobine van 8,1 g/dL met MCV van 106,8 fL consistent met macrocytaire anemie, aantal bloedplaatjes van 73 × 103/µL, WBC aantal van 4.0 × 103/µL met een absoluut aantal neutrofielen van 500, natrium 147 mEq/L, kalium 6,0 mEq/L, bicarbonaat 14 mEq/L, creatinine 7,75 mg/dL, BUN 125 mg/dL, eGFR 5 ml/min/1,73 m2, ALT 30 U/L, AST 26 U/L, alkalische fosfatase 56 U/L, digoxinegehalte van 1,3 ng/mL, en methotrexaatgehalte van 0,27 µmol/L. Het 12-afleidingen-ECG toonde een eerstegraads AV-blok en de telemetrie toonde frequente pauzes van 2,5 seconden en soms escalatie naar een type 2-blok. Röntgenfoto’s van de borst bij opname toonden cardiomegalie maar geen longaandoeningen. In haar voorafgaande richtlijnen gaf de patiënte aan dat zij geen reanimatie wenste.

Er werden eerdere labuitslagen bekeken, en er werd opgemerkt dat de afname van de nierfunctie zich over een periode van twee weken voordeed. Zij had nierfunctietests laten doen 2 weken voor de huidige opname, die het begin van verslechtering van de nierfunctie lieten zien in vergelijking met haar uitgangswaarde met een creatinine van 3,58 mg/dL en een eGFR van 12 ml/min/1,73 m2. Zij bleef echter methotrexaat innemen.

Tijdens dag 1 van het ziekenhuisverblijf had zij 2 episoden van hematemesis waarna hemoglobine en bloedplaatjes daalden tot respectievelijk 7,4 g/dL en 29 × 103/µL. Haar WBC-telling was 500/mm3 en het absolute aantal neutrofielen daalde tot nul. De patiënte kreeg intraveneus 100 mg leucovorine om de 6 uur en eenmaal daags filgrastim 480 mcg subcutaan toegediend, omdat ze neutropenisch was. Zij kreeg 2 eenheden verpakte rode bloedcellen en 1 eenheid bloedplaatjes toegediend. Hemoglobine- en bloedplaatjeswaarden kwamen op 8,1 g/dL en 30 × 103/µL, respectievelijk. Darbepoetine 60 mcg subcutaan werd ook toegediend. Intraveneuze normale zoutoplossing met 40 mEq bicarbonaat werd toegediend met 50 cc/uur. Er werd begonnen met hemodialyse; de patiënt werd echter hypotensief met een MAP die varieerde van 55 tot 60 mmHg. Continue veneuze hemodiafiltratie (CVVHFD) werd toen gestart.

Op dag 2 van het ziekenhuisverblijf kreeg zij een koorts van 101,2F. Röntgenfoto’s van de borstkas werden herhaald en toonden links midden en onder een opaciteit in het longveld die duidde op consolidatie. Bloedkweken werden onmiddellijk verzonden en IV meropenem 1 g elke 12 uur, IV vancomycine 1 gram dagelijks gedoseerd volgens de dalspiegels, en IV caspofungine 50 mg elke 24 uur werden empirisch gestart. Uit bloedkweken kwam Klebsiella pneumoniae. Breedspectrum antibiotica werden voortgezet. MTX niveaus daalden naar 0.18 µmol/L. Absolute neutrofielen aantal kwam slechts tot 100/mm3. Haar zuurstofverzadiging werd boven de 90% gehouden met behulp van een hoge-flow nasale canule met 40 L/min.

Op dag 3 werd ze steeds hypotensiever als gevolg van septische shock, waardoor noradrenaline met 14 mcg/min nodig was. Vasopressine werd ook toegevoegd met 0,03 eenheden/min. Leucovorin rescue werd gestaakt omdat de MTX niveaus nu 0.02 µmol/L waren. De bloedplaatjes daalden tot 13 × 103/µL, daarom werd 1 eenheid bloedplaatjes getransfundeerd. Ondanks toediening van filgrastim daalde het absolute aantal neutrofielen opnieuw tot nul met een WBC-telling van 300/mm3. Intraveneus hydrocortison 100 mg om de 8 uur werd ook toegediend voor septische shock. Op dag 4 had de patiënt nog steeds hoge doses noradrenaline en vasopressine nodig. Herhaalde bloedkweken waren negatief.

Ze bleef hypotensief en had steeds meer norepinefrine nodig. Neutropenie, anemie en trombocytopenie bleven bestaan. De doelen van de zorg werden besproken met de familie op dag 5, en er werd besloten om CVVHFD te stoppen en de zorg te staken terwijl comfortmaatregelen werden geïnitieerd. De patiënte overleed op dag 6 van het ziekenhuisverblijf aan acuut hypoxisch respiratoir falen als gevolg van septische shock.

3. Discussie

Dit is een geval van een oudere vrouw met meerdere comorbiditeiten die een fatale achteruitgang in haar gezondheid ervoer die werd uitgelokt door voortzetting van de behandeling met laaggedoseerd methotrexaat voor reumatoïde artritis, wat in het algemeen een uitstekend geneesmiddel is voor inflammatoire artritis met een goed veiligheidsprofiel, ondanks verslechtering van de nierfunctie. Nierdisfunctie leidde tot accumulatie van toxische niveaus van methotrexaat wat resulteerde in pancytopenie en de patiënte vatbaar maakte voor infecties en ernstige sepsis die uiteindelijk haar overlijden veroorzaakte.

Methotrexaat wordt momenteel beschouwd als de eerstelijns disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) . Het is een antimetaboliet die de omzetting van dihydrofolaat in tetrahydrofolaat competitief remt door binding aan dihydrofolaatreductase. Tetrahydrofolaat is essentieel voor de synthese van thymidine en purines die nodig zijn voor de DNA-synthese. Behandeling met hooggedoseerd methotrexaat wordt gedefinieerd als een dosis van meer dan 500 mg/m2 die intraveneus wordt toegediend en meestal wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende maligniteiten. Een lage dosis regime (5 mg tot 25 mg eenmaal per week) is op grote schaal en veilig gebruikt bij de behandeling van reumatoïde artritis, psoriasis, en vele andere reumatologische ziekten.

De prevalentie van reumatoïde artritis bij ouderen neemt toe in de laatste twee decennia, en in veel landen kan de prevalentie oplopen tot 40% bij de oudere patiënt (ouder dan 65 jaar). Talrijke studies hebben de veiligheid ervan bij deze groep patiënten aangetoond. In 1995 analyseerden Felson et al. de gepoolde gegevens van 11 klinische trials met 496 patiënten, waaruit bleek dat noch de leeftijd noch de nierfunctiestoornis van invloed waren op de werkzaamheid van methotrexaat; de toxiciteit bleef echter onveranderd bij ouderen, maar nam aanzienlijk toe bij patiënten met een verminderde nierfunctie. In 1996 onderzochten Bologna et al. de effecten van een behandeling met lage doses methotrexaat bij 469 patiënten en concludeerden dat de leeftijd bij aanvang van de behandeling met methotrexaat geen invloed had op de werkzaamheid of toxiciteit ervan. Dit leidde tot de conclusie dat een verminderde nierfunctie bij onze patiënt verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ernstige toxiciteit.

Aangezien meer dan 90% van methotrexaat via de nier wordt uitgescheiden en onveranderd blijft door het mechanisme van glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en tubulaire reabsorptie, neemt de eliminatiehalfwaardetijd toe en de klaring af met de mate van nierinsufficiëntie . Geneesmiddelen die een verminderde niereliminatie veroorzaken (aminoglycosiden, cyclosporine, niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, sulfonamiden, probenecid, salicylaten, penicilline, colchicine, cisplatine, en andere nefrotoxische geneesmiddelen) en geneesmiddelen die methotrexaat van zijn eiwitbindingsplaatsen verdringen (salicylaten, probenecid, sulfonamiden, barbituraten, fenytoïne, retinoïden, sulfonylureumderivaten en tetracyclinen), verhogen de toxiciteit aanzienlijk.

In de MATRIX-studie (Methotrexate and Renal Insufficiency study) die in 2004 werd uitgevoerd, werd geconcludeerd dat serumcreatinine alleen niet voldoende is om nierfalen te evalueren bij patiënten die methotrexaat gebruiken en werd voorgesteld om de creatinineklaring te volgen. Sindsdien zijn er veel richtlijnen gepubliceerd over dosisaanpassingen van methotrexaat op basis van nierinsufficiëntie. Het University College London Hospital verzamelde vele referenties en stelde voor om de dosering van methotrexaat te verlagen tot 65% bij een creatinineklaring van minder dan 60 ml/min en tot 50% bij een creatinineklaring van minder dan 45 ml/min. Indien de creatinineklaring minder dan 30 ml/min bedraagt, wordt voorgesteld methotrexaat helemaal niet te gebruiken. Het gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen, zoals hierboven vermeld, is ook een belangrijke factor bij de dosisaanpassing van methotrexaat bij patiënten met nierdisfunctie. Het is onduidelijk waarom onze patiënte methotrexaat bleef gebruiken ondanks de verslechterde nierfunctie. Zij was een oudere dame die meerdere medicijnen gebruikte en alleen woonde, en het kan worden gespeculeerd dat zij niet in staat was om adequaat voor zichzelf te zorgen.

Natuurlijk moeten patiënten die methotrexaat gebruiken regelmatig laboratoriumonderzoeken ondergaan om hun nierfunctie, leverfunctie en bloedwaarden te controleren. Het American College of Rheumatology heeft richtlijnen voor het volgen van patiënten op methotrexaat met routine bloedonderzoek bestaande uit een compleet bloedbeeld, leverfunctietest, en creatinine. Als de patiënt de medicatie langer dan 6 maanden gebruikt, moet het bloed elke 12 weken worden onderzocht. In aanwezigheid van comorbiditeiten of abnormale labresultaten is frequentere controle echter gerechtvaardigd.

Als het niet renaal wordt aangepast, kan het leiden tot bijwerkingen die zich meestal uiten in de vorm van mucositis, hepatotoxiciteit, nefrotoxiciteit, en myelosuppressie. Het toxiciteitsprofiel is grotendeels bestudeerd bij patiënten die hoge doses methotrexaat tegen kanker gebruiken. Er zijn weinig studies gedaan naar de toxiciteit van lage doses methotrexaat. In een studie van Kivity et al. werden de klinische karakteristieken en risicofactoren voor lage-dosis methotrexaat toxiciteit bestudeerd bij 28 patiënten. Pancytopenie was de meest voorkomende manifestatie van lage-dosis methotrexaat toxiciteit gezien in 78,5% van het cohort, terwijl hepatoxiciteit in de vorm van milde verhoging van leverenzymen werd gezien in slechts 28%. Dit is in overeenstemming met onze patiënt die zich presenteerde met pancytopenie met normale leverfunctietesten. Zij stelden ook vast dat de controle van de geneesmiddelspiegel niet correleerde met de graad van pancytopenie en dat de serum geneesmiddelspiegels niet verschilden bij patiënten die aan toxiciteit overleden van degenen die ervan herstelden. Desalniettemin zijn er aanbevelingen om methotrexaatspiegels te trenden totdat de spiegel <0,1 µM is . In een andere casestudy van Calvo-Romero e.a. werd vastgesteld dat pancytopenie als gevolg van een behandeling met lage doses methotrexaat eerder optreedt in aanwezigheid van nierinsufficiëntie . Mori et al. analyseerden retrospectief 40 gevallen van door lage doses methotrexaat veroorzaakte myelosuppressie en concludeerden dat myelosuppressie op elk moment tijdens de behandeling abrupt kan optreden. Zij vermeldden ook dat het serumalbuminegehalte en foliumzuursuppletie de belangrijkste risicofactoren waren die de ernst van de pancytopenie beïnvloedden. Onze patiënte nam geen foliumzuursupplementen en bleek ernstige pancytopenie te hebben. Tabel 1 geeft een overzicht van studies, case series, en case reports met betrekking tot lage-dosis methotrexaat toxiciteit.

Het beheer van methotrexaattoxiciteit is gericht op het geven van redding door folinezuur en het verbeteren van de eliminatie van methotrexaat. Folinezuur vult de intracellulaire voorraden verminderd folinezuur aan door de cellulaire opname van methotrexaat competitief te remmen. De uitscheiding van methotrexaat kan worden verbeterd door hydratatie met >3 L/m2 per dag om de urineproductie te maximaliseren. Methotrexaat kan neerslaan in de zure urine waardoor kristallurie ontstaat, vandaar dat alkaliniseren van de urine met oraal of parenteraal natriumbicarbonaat dit kan helpen voorkomen en de uitscheiding van methotrexaat kan verbeteren. Een andere manier om de eliminatie te verbeteren is via extracorporale methoden zoals hemodialyse, hoge-flux hemodialyse, plasma-uitwisseling, en continue niervervangingstherapie . In 2012 heeft de Amerikaanse FDA glucarpidase goedgekeurd voor intraveneus gebruik bij methotrexaattoxiciteit bij nierinsufficiëntie. Het is een recombinante vorm van carboxypeptidase G2, een bacterieel enzym dat methotrexaat in twee katabole stoffen splitst. Deze katabolieten zijn veel minder toxisch dan de moederverbinding en worden hepatisch uitgescheiden. Momenteel ontbreken gegevens over het gebruik van glucarpidase bij lage-dosis methotrexaat toxiciteit.

4. Conclusie

Ter afsluiting kan niet genoeg worden benadrukt dat methotrexaat, hoewel een zeer nuttig geneesmiddel bij de behandeling van inflammatoire artritis, zelfs bij gebruik in de laagste dosis, fataal kan blijken te zijn in de aanwezigheid van nierinsufficiëntie. Routine CBC-, lever- en nierfunctietesten bij patiënten die methotrexaat gebruiken, moeten frequenter worden uitgevoerd in aanwezigheid van chronische nierinsufficiëntie. Myelosuppressie door methotrexaat kan op elk moment tijdens de behandeling abrupt optreden. Het is mogelijk dat de medicijnspiegels van methotrexaat niet overeenkomen met de ernst van de toxiciteit.

Toestemming

Alle auteurs verklaren dat schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt (of andere goedgekeurde partijen) werd verkregen voor de publicatie van deze casusbeschrijving en begeleidende beelden.

Belangenconflicten

De auteurs hebben verklaard dat er geen belangenconflicten bestaan.

Bijdragen van de auteurs

Nasreen Shaikh was de primaire coassistent die de patiënt verzorgde en het case report schreef. Het verslag van de casus werd geredigeerd en afgerond met de hulp van de oudere coassistent Rishi Raj. Muhammad Sardar was de coassistent van hem-oncologie die hielp bij het beheersen van de methotrexaat toxiciteit en die waardevolle input gaf voor het verslag van de casus. Punit Jariwala was de hoofdbehandelaar van de patiënt en hielp bij het verzamelen van cruciale informatie.