Een meta-analyse van metronidazol en vancomycine voor de behandeling van Clostridium difficile infectie, gestratificeerd naar ernst van de ziekte | The Brazilian Journal of Infectious Diseases
On januari 20, 2022 by adminIntroductie
Clostridium difficile infectie (CDI) komt veel voor in de gezondheidszorg in de ontwikkelde wereld1 en kan leiden tot ernstige complicaties, langer verblijf in het ziekenhuis, en extra medische kosten.2 Er was een duidelijke toename van de incidentie en het sterftecijfer van CDI in Europa, Canada en de Verenigde Staten gedurende de laatste 15 jaar. De toename was voornamelijk toe te schrijven aan het opduiken van een nieuwe, hypervirulente stam van BI/NAP1/027, die respectievelijk in 2003 in Noord-Amerika en in 2005 in Europa opdook. De gegevens van 28 gemeenschapsziekenhuizen in het zuiden van de Verenigde Staten suggereerden dat C. difficile de plaats had ingenomen van methicillineresistente Staphylococcus aureus als de meest voorkomende etiologie van zorginfecties.3 Metronidazol en vancomycine zijn de meest gebruikte antibiotica voor CDI, waarvan historisch werd aangenomen dat ze even doeltreffend waren.4,5 In 1995 hebben de Centers for Disease Control and Prevention van de Verenigde Staten aanbevolen het gebruik van vancomycine in ziekenhuizen te verminderen omdat het zou kunnen bijdragen aan de toename van de prevalentie van vancomycineresistente Enterococcus (VRE).6 Sindsdien werd metronidazol algemeen gebruikt als eerstelijnsbehandeling voor CDI. Met de opkomst en prevalentie van de hypervirulente stam van C. difficile (BI/NAP1/027), zijn de infecties ernstiger geworden en werd de vergelijking tussen metronidazol en vancomycine opnieuw geëvalueerd,7,8 vooral wanneer het gebruikt werd voor de behandeling van patiënten met ernstige CDI. Zar et al. voerden de eerste prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, single-center studie uit waarbij metronidazol en vancomycine voor CDI werden vergeleken. De resultaten toonden aan dat metronidazol en vancomycine even doeltreffend waren, maar dat vancomycine superieur was voor ernstige CDI-patiënten.9 Hun bevindingen waren van enorm belang en deden suggesties om de richtlijnen voor klinische praktijk bij te werken. De richtlijn adviseerde om metronidazol te gebruiken voor milde tot matige CDI en vancomycine voor ernstige CDI, die werd bepaald door de ernst van de symptomen.10-13 Echter, in een studie van Zar et al., werden 22 deelnemers uitgesloten van de analyse en bij strikte ITT-analyse van alle 82 willekeurig toegewezen patiënten met ernstige ziekte was het initiële genezingspercentage niet significant verschillend tussen vancomycine en metronidazol (79% vs. 66%, p=0,22).3,14 Vervolgens meldden Le et al. rapporteerden een hogere klinische respons bij patiënten met ernstige ziekte met vancomycine, maar slechts een minderheid van de patiënten had vancomycine gekregen (n=8).15 Onlangs meldden Johnson et al. vergelijkbare percentages klinisch succes bij patiënten met ernstige CDI bij patiënten die werden behandeld met vancomycine of metronidazol, maar metronidazol was inferieur aan vancomycine voor alle CDI-patiënten.16 Bovendien suggereerden Pepin et al. dat het verlies van superioriteit van vancomycine over metronidazol samenviel met de opkomst van NAP1/027.17 Daarom voerden wij een meta-analyse uit waarbij patiënten naar ziekte-ernst werden gestratificeerd, om de werkzaamheid van metronidazol in vergelijking met vancomycine te onderzoeken, en om te onderzoeken welk middel superieur was voor de behandeling van milde of ernstige ziekte.
Materialen en methodenGegevensbronnen
Een systematische zoekactie van literatuur in MEDLINE via Pubmed (1978 tot 31 okt 2014), Embase (1978 tot 31 okt 2014) en het Cochrane Central Register of Controlled Trials (Cochrane-bibliotheek) werd uitgevoerd om de relevante studies te identificeren. De belangrijkste zoektermen waren “metronidazol en vancomycine en clostridium difficile”; “metronidazol en vancomycine en pseudomembraneuze colitis”; “metronidazol en vancomycine en antibiotica-geassocieerde diarree”. Alle referenties van de aanvankelijk geïdentificeerde artikelen, met inbegrip van de relevante overzichtsartikelen, werden met de hand doorzocht en beoordeeld. Abstracts gepresenteerd op wetenschappelijke conferenties die voor ons niet beschikbaar waren, werden niet doorzocht.
Studieselectie
Twee reviewers (X.ZH.D en N.B.) doorzochten onafhankelijk van elkaar artikelen en bekeken de relevante studies voor verdere beoordeling. Een studie kwam in aanmerking als het een RCT of prospectieve cohortstudie was, als het volwassen patiënten met CDI betrof, inclusief milde en/of ernstige ziekte; als het de veiligheid of werkzaamheid van metronidazol en vancomycine onderzocht; als het specifieke gegevens rapporteerde met betrekking tot klinische en microbiologische genezing, mortaliteit, en bijwerkingen. Geblindeerde of niet-geblindeerde studies en gerandomiseerde of niet-gerandomiseerde ontwerpen werden allemaal opgenomen. Experimentele studies op basis van farmacokinetische of farmacodynamische variabelen werden uitgesloten. Klinische studies met combinatietherapie van geneesmiddelen werden eveneens uitgesloten.
Kwalitatieve beoordeling
Evaluatie van de methodologische kwaliteit van de in de meta-analyse opgenomen RCT’s en cohortstudies werd door twee beoordelaars (X.ZH.D en N.B.) onafhankelijk van elkaar uitgevoerd volgens de door Downs en Black ontwikkelde checklist.18 Dit instrument beoordeelde zowel gerandomiseerde als niet-gerandomiseerde studies en voorzag in zowel een algemene score van studiekwaliteit als een profiel van scores voor de beoordeling van de kwaliteit van de rapportage, externe validiteit, interne validiteit (bias, confounding), en power. Studies van hoge kwaliteit scoorden 15 of meer punten, terwijl studies van lage kwaliteit 14 of minder punten scoorden.
Data-extractie
Twee beoordelaars haalden onafhankelijk van elkaar gegevens uit elke studie met behulp van een vooraf ontworpen beoordelingsformulier. In het geval van een verschil van mening tussen de twee beoordelaars, een derde beoordelaar geëxtraheerd de gegevens tot het bereiken van consensus. De geëxtraheerde gegevens van elke studie waren: (i) jaar van publicatie; (ii) patiëntenpopulatie; (iii) aantal patiënten; (iv) gebruikte antimicrobiële middelen en doseringen; (v) klinische en microbiologische uitkomsten; en (vi) sterfte door alle oorzaken. We gebruikten ITT-analyse, gedefinieerd als alle willekeurig toegewezen patiënten.
Geanalyseerde uitkomsten
Initiële klinische genezing, aanhoudende genezing, microbiologische genezing, recidief, en sterfte door alle oorzaken werden gebruikt als uitkomstmaten voor deze meta-analyse. We gebruikten de definitie van initiële klinische genezing en recidief zoals gerapporteerd in de individuele studies en registreerden de verschillen tussen de studies. De uitkomsten werden ook geanalyseerd op basis van de volgende populaties: (i) alle patiënten inclusief milde en ernstige CDI; (ii) patiënten met milde CDI; (iii) patiënten met ernstige CDI; en (iv) patiënten met pseudomembraneuze colitis (PMC).
Data-analyse en statistische methoden
Statistische analyses werden uitgevoerd met het programma Review Manager, versie 5.2 (Cochrane Collaboration). Heterogeniteit tussen studies werd beoordeeld met behulp van de χ2-test voor heterogeniteit (p
0,05 werd gedefinieerd om significante heterogeniteit aan te geven) en de I2-maat voor inconsistentie. Gepoolde risicoverhoudingen (RR’s) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) voor uitkomsten werden berekend met het fixed-effect model (FEM) indien er geen statistisch significante heterogeniteit was tussen de geïncludeerde studies. Anders werd het random-effectmodel (REM) gebruikt. Subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van de ernst van de ziekte.ResultatenGeselecteerde klinische studies
Het stroomdiagram (Fig. 1) toont het gedetailleerde screening- en selectieproces voor de studies die in deze meta-analyse werden opgenomen. Het literatuuronderzoek identificeerde 2945 abstracts. Wij verkregen 47 volledige artikelen voor gedetailleerde evaluatie. Van de 41 geëxcludeerde studies werden drie artikelen geëxcludeerd omdat ze deel uitmaakten van RCT’s die al in deze meta-analyse waren opgenomen, één studie werd geëxcludeerd omdat het een farmacokinetische studie betrof,19 andere studies werden geëxcludeerd vanwege verschillende studieopzetten, zoals gebrek aan controleregime, combinatie met andere antibiotica,20,21 verschillende uitkomsten,22 of verschillend type patiënten,23 enz. Uiteindelijk werden dus zes studies in deze meta-analyse opgenomen: twee cohortstudies15,24 en vier RCT’s.4,5,9,16
Stroomdiagram van geïncludeerde studies.
Study characteristics
De belangrijkste kenmerken van de geanalyseerde studies zijn weergegeven in tabel 1. De geïncludeerde studies waren van hoge kwaliteit (twee RCT’s hadden een score van 23, twee een score van 20, en twee cohortstudies een score van 17). Twee RCT’s werden uitgevoerd met behulp van gerandomiseerde, dubbelblinde en placebogecontroleerde ontwerpen,9,16 terwijl de andere twee alleen randomisatie gebruikten.4,5 Drie studies werden uitgevoerd in de Verenigde Staten,4,9,15 twee studies werden uitgevoerd in Oostenrijk,5,24 terwijl een enkele studie inclusief twee RCT’s respectievelijk in de Verenigde Staten en Europa werden uitgevoerd.16 De definitie van CDI, initiële klinische genezing en recidief worden weergegeven in aanvullende tabel 1. De definitie van CDI omvatte onveranderlijk een test op C. difficile toxine, micro-organismen of PMC in combinatie met diarree. De definities van diarree liepen echter enigszins uiteen, maar in de meeste studies werd diarree omschreven als ongevormde ontlasting ten minste driemaal in een periode van 24 uur.5,9,15,16 De uitkomsten van initiële klinische genezing en recidief werden in alle studies gerapporteerd, waarbij de definities enigszins verschilden. Vijf studies4,5,9,15,16 beschouwden bijvoorbeeld initiële klinische genezing als diarree die binnen 6-8 behandeldagen was verdwenen, terwijl Zar9 en Wenisch5 een negatief resultaat van een C. difficile-toxine- of C-reactief-eiwitmeting opnamen. De meesten beschouwden recidief als de symptomen opnieuw optraden en/of microbiologisch positieve testresultaten werden bevestigd tijdens een follow-up van 21-30 dagen na het aanvankelijke verdwijnen van de symptomen.4,5,9,15,16 Blijvende genezing werd gedefinieerd als klinische genezing in afwezigheid van enig recidief tijdens de follow-up, die werd berekend als aanvankelijke klinische genezing min recidieven. Het door Wenisch24 gerapporteerde herstel werd beschouwd als duurzame genezing. Patiënten met matige CDI in de studie van Johnson et al. werden beschouwd als ernstige ziekte, terwijl alle patiënten in de studie van Wenisch et al. werden beschouwd als milde ziekte op basis van de beoordeling van de ernst van CDI zoals gebruikt in de studies van Zar9 en richtlijnen.11 Bovendien vermeldden Wenisch et al. niet de behandelingstoewijzing van zeven uitvallers uit alle groepen,5 Johnson et al. meldden dat de analyse alle gerandomiseerde patiënten omvatte die ten minste één dosis antibiotica kregen en een evaluatie na de dosis hadden,16 wat de ITT-resultaten zou kunnen hebben beïnvloed.
Extra tabel met betrekking tot dit artikel is, in de online versie, te vinden op http://dx.doi.org/10.1016/j.bjid.2015.03.006.
Initiële klinische genezing
Meta-analyse van de initiële klinische genezingspercentages waarbij metronidazol wordt vergeleken met vancomycine voor alle CDI, milde CDI, ernstige CDI en PMC.
Meta-analyse van initiële klinische genezing en blijvende genezingspercentages waarbij metronidazol wordt vergeleken met vancomycine voor alle CDI-patiënten uit de Verenigde Staten en Europa.
Meta-analyse van microbiologische genezing waarbij metronidazol wordt vergeleken met vancomycine voor CDI.
All-cause death rate
Meta-analyse van het sterftecijfer door alle oorzaken, waarbij metronidazol wordt vergeleken met vancomycine voor CDI.
Discussie
CDI is een ernstig probleem in de gezondheidszorg met een wereldwijd stijgende incidentie die een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit kan veroorzaken.25 Het sterftecijfer van patiënten met ernstige CDI varieert van 9% tot 25%; meer dan de helft van deze sterfgevallen houdt verband met CDI.14,26 Het is bijzonder belangrijk om patiënten met ernstige CDI te behandelen met de juiste antimicrobiële therapie.
In deze meta-analyse vonden we dat vancomycine superieur was aan metronidazol in termen van initiële klinische genezing en aanhoudende genezing bij CDI-patiënten. Microbiologische genezingspercentages, was numeriek lager met metronidazol therapie dan met vancomycine, hoewel het verschil niet significant was. Auteurs van een 2011 position paper vonden in hun gepoolde analyse gelijkwaardige percentages van initiële klinische genezing met metronidazol en vancomycine, de meest gebruikte middelen.27,28 Deze inconsistentie was vooral te wijten aan de verschillende geïncludeerde studies in elke systematische review. Wij hebben nog drie andere studies opgenomen in de huidige meta-analyse.15,16,24 Wanneer de gegevens werden geanalyseerd volgens de ernst van CDI, verschilde de behandeling met vancomycine of metronidazol niet voor patiënten met milde ziekte. De percentages klinische genezing en aanhoudende genezing met vancomycine bij patiënten met ernstige CDI waren echter significant hoger dan die in de metronidazolgroep. We vonden onvoldoende bewijs dat vancomycine en metronidazol even effectief waren bij patiënten met PMC, vanwege het kleine aantal beoordeelde patiënten. PMC is gebruikt als een marker van ernstige ziekte.12 Wanneer ernstige CDI-patiënten PMC-patiënten omvatten, werd geen significant verschil gevonden tussen metronidazol- en vancomycinetherapie. Hoewel er geen statistisch verschil werd waargenomen, werd er een sterke tendens naar hogere initiële klinische genezingspercentages en aanhoudende genezingspercentages waargenomen in de vancomycinegroep, terwijl dit hetzelfde was voor patiënten met milde CDI. Voor ernstige CDI-patiënten was vancomycine dus superieur aan metronidazol. Venugopal et al. toonden aan dat patiënten met ernstige CDI meer geneigd waren over te schakelen op vancomycine, wat suggereert dat deze patiënten slecht reageerden op metronidazole.29 Deze resultaten werden bevestigd in de huidige meta-analyse. De behandelingsresultaten met metronidazol waren slecht omdat de bloedstroom naar het colon bij patiënten met ernstige ziekte verminderd zou kunnen zijn, wat zou kunnen leiden tot minder transudatie van metronidazol in het lumen.30,31 Bovendien werd fidaxomicine onlangs goedgekeurd voor de behandeling van CDI en kan het worden gebruikt als een secundair middel in geval van falen met vancomycine of metronidazol, omdat fidaxomicine detecteerbaar bleef in ontlastingmonsters die tot vijf dagen na een enkele dosis werden verzameld.32 In een meta-analysestudie toonde fidaxomicine vergelijkbare klinische genezingspercentages aan als vancomycine met een significante daling van het recidiefpercentage bij zowel ernstige als niet-ernstige CDI-patiënten.33 Daarom is orale vancomycine voor de initiële behandeling van ernstige CDI het eerstelijnsmedicijn; Als alternatief kan orale fidaxomicine worden gebruikt.
De recidiefpercentages van vancomycine en metronidazol waren in algemene overeenstemming met eerdere gegevens en er werd geen significant verschil gevonden.27,28 Vancomycine was echter geassocieerd met lagere recidiefpercentages dan metronidazol, zowel bij alle CDI-patiënten als bij degenen met ernstige CDI. Onze studie suggereert dat het sterftecijfer door alle oorzaken niet significant verschillend was tussen vancomycine en metronidazole bij alle CDI-patiënten. Het sterftecijfer door alle CDI-patiënten bedroeg 100/1166 (8,5%), wat lager is dan een Europees onderzoek dat een sterftecijfer voor alle gevallen van 101/455 (22%) na drie maanden liet zien.1
De bevindingen van de huidige meta-analyse moeten worden gezien in de context van mogelijke beperkingen. Ten eerste is de epidemiologie van C. difficile snel veranderd, waarbij een groot deel van de ernstige en recidiverende gevallen zich in deze landen voordoet dan eerder gemeld.1 Dit zou kunnen resulteren in verschillen van studiepopulaties. Ten tweede zijn er het afgelopen decennium nieuwe methoden voor de diagnose van CDI ontwikkeld. Het gebruik van gevoeligere en snellere tests voor de diagnose van CDI is van cruciaal belang voor de klinische behandeling van patiënten. Hoewel de diagnostische criteria in sommige gevallen minder streng waren, verschilde de respons op behandeling niet substantieel binnen één geneesmiddelregime of tussen geneesmiddelen.4 Ten derde, aangezien deze meta-analyse een relatief klein aantal studies, met name RCT’s, heeft omvat, kan de nauwkeurigheid van de schattingen in het gedrang zijn gekomen. Ten vierde waren de onderzoekers in de vier studies niet geblindeerd voor de toewijzing van de behandeling, wat tot een vertekening van de gerapporteerde doeltreffendheidsuitkomsten kan hebben geleid. Ten vijfde, de meeste geïncludeerde studies waren er niet zeker van dat alle gevallen van diarree van de geïncludeerde patiënten veroorzaakt werden door C. difficile, omdat deze de aanwezigheid van andere pathogenen in de ontlasting als oorzaak van diarree niet uitsloten.4,5 Ten zesde, de ernst score is nog steeds niet gevalideerd en wetenschappelijk genoeg, en moet verbeterd worden, niet alleen voor de standaardisatie van toekomstige studies, maar ook voor gebruik in de klinische praktijk.27,34 Daarom moeten de huidige resultaten verder worden bevestigd.
Concluderend, ondanks de beperkingen van de huidige meta-analyse, wijzen deze analyses erop dat vancomycine aanzienlijke voordelen biedt bij de behandeling van CDI in vergelijking met metronidazol. Patiënten verdroegen de twee geneesmiddelen goed en de recidiefpercentages waren vergelijkbaar. Voor patiënten met milde CDI was de behandeling met metronidazol klinisch even effectief als die met vancomycine; voor patiënten met ernstige CDI was vancomycine effectiever dan metronidazol. Dit verschil in werkzaamheid was het duidelijkst in de subgroep van ernstige CDI en ondersteunde de recente aanbevelingen om vancomycine te gebruiken als eerstelijnstherapie voor ernstige CDI.
Conflicts of interest
De auteurs verklaren geen belangenconflicten.
Funding
Deze studie werd ondersteund door de Major National Science and Technology Special Projects for New Drug (No. 2012ZX09303004) en Beijing Municipal Natural Science Foundation (No. 7132168).
Geef een antwoord