Duke Embryology – Craniofacial Development

Klik hier om de Simbryo Head & Neck Development animatie te starten (en wat echt trippy muziek – je begrijpt het wel als het venster eenmaal open is…)

I. Faryngeal apparatus

• pharyngeal arches are paired structures associated with the pharynx that contribute greatly to the formation of the face, jaw, ear, and neck
• the 1st pharyngeal arch appears at about the beginning of the 4th week and others are added more caudally later such that there are ultimately 5 arches by the end of the 4th week; the 5th arch fails to form, so the arches are numbered 1, 2, 3, 4, and 6.
• het gehele apparaat bestaat uit gepaarde faryngeale bogen, faryngeale pouches, faryngeale spleten (of groeven), en faryngeale membranen (zie diagram).
• elke faryngeale boog bestaat uit een kern van somatisch mesoderm en neural crest mesenchyme
• somatisch mesoderm draagt bij tot de slagader van de boog (d.w.z. aortaboog 1-6) alsook skeletspierweefsel in elke boog
• neural crest mesenchyme ontwikkelt zich tot bot, kraakbeen, en/of bindweefsel in elke boog.
• aan elke faryngeale boog is een hersenzenuw verbonden:
• boog 1: CN V (trigeminus)
• boog 2: CN VII (gezichtszenuw)
• arch 3: CN IX (glossofaryngeale)
• arch 4: CN X (superieure laryngeale tak van de vagus)
• arch 6: CN X (recurrente laryngeale tak van de vagus)
• de binnenkant van het faryngeale apparaat is bekleed met endoderm dat plooien of buidels vormt tussen de bogen; aangezien er 5 faryngeale bogen zijn, zijn er 4 faryngeale buidels, waarvan de lotgevallen hieronder worden besproken.
• de buitenkant van het faryngeale apparaat is bedekt met ectodermaal dat uitwendige faryngeale spleten (of groeven) vormt; net als bij de zakjes, zijn er aanvankelijk 4 faryngeale spleten, waarvan de lotgevallen hieronder worden besproken.

A. Fates of pharyngeal clefts

De pharyngeal clefts zijn met ectodermale cellen beklede uitsparingen die zich aan de BUITENzijde van de pharnyx tussen de bogen bevinden; cleft 1 bevindt zich tussen boog 1 en 2, cleft 2 bevindt zich tussen boog 2 en 3, enz.

1. pharyngeal cleft 1: ontwikkelt zich tot de externe auditieve meatus (de corresponderende 1e pharyngeale pouch ontwikkelt zich tot de auditieve (of Eustacian) buis, en het tussenliggende membraan ontwikkelt zich tot het tympanisch membraan).

Defecten in de ontwikkeling van pharyngeal cleft 1 kunnen resulteren in preauriculaire (d.w.z. voor de oorschelp) cysten en/of fistels.

2. pharyngeal clefts 2, 3, and 4 are overgrowned by expansion of the 2nd pharyngeal arch and usually obliterated

Remnants of pharyngeal clefts 2-4 can appear in the form of cervical cysts or fistulas found along the anterior border of the sternocleidomastoid muscle.

B. Fasen van de faryngeale bogen

1. Faryngeale boog 1 (mandibulaire boog)

• geassocieerd met de 1e aortaboog, die zich ontwikkelt tot een deel van de maxillaire slagader
• geïnnerveerd door CN V (nervus trigeminus)
• splitst in een bovenste maxillaire protuberans en een onderste mandibulaire protuberans
• derivaten van de 1e boog zijn:

2. Farynxboog 2 (tongboog)

• geassocieerd met de 2e aortaboog, die zich ontwikkelt tot de arteria stapedialis
• geïnnerveerd door CN VII (nervus facialis)
• derivaten van de 2e boog zijn:

3. Farynxboog 3

• geassocieerd met aortaboog 3, die bijdraagt tot de gemeenschappelijke halsslagader en het proximale segment van de inwendige halsslagader
• geïnnerveerd door CN IX (nervus glossopharyngeus)
• derivaten van de 3e boog zijn:

4. Faryngeale boog 4

• geassocieerd met aortaboog 4, die bijdraagt tot het proximale segment van de rechter subclavische slagader en de boog van de aorta
• geïnnerveerd door CN X (superieure laryngeale tak van de nervus vagus)
• derivaten van de 4e boog zijn:

5. Faryngeale boog 6

• geassocieerd met aortaboog 6, die bijdraagt tot de proximale segmenten van de longslagaders en ductus arteriosus (die bij de volwassene het ligamentum arteriosum wordt)
• geïnnerveerd door CN X (recurrente laryngeale tak van de nervus vagus)
• derivaten van de 6e boog zijn:

De lotgevallen van de faryngeale bogen en hun afgeleide structuren kunnen worden samengevat door de twee onderstaande figuren:

6. Hoofd- en nekbeentjes

BRANCHIOMERISCH (d.w.z. in de vertakkingsbogen – ook wel faryngeale bogen genoemd)

• Ontstaan uit niet-gesegmenteerd paraxiaal mesoderm (d.w.z. somitomeren) die migreren in bogen 1-3:
• Boog 1: kauwspieren, tensor tympani, tensor veli palantini, voorbuik van digastric (CN-V)
• Boog 2: mimiekspieren, stapedius, stylohyoid, achterbuik van digastric (CN-VII)
• Boog 3: stylopharyngeus (CN-IX)
• Ontstaan uit geegmenteerd (somitisch) paraxiaal mesoderm dat migreert in bogen 4 en 6:
• Boog 4: faryngeale constrictoren, levator veli palatini (superieure laryngeale tak van CN-X)
• Boog 6: intrinsieke laryngeale spieren (recurrente laryngeale tak van CN-X)

SOMATISCH (d. w. z.e. NIET in faryngeale bogen)

• Opgegroeid uit niet-gesegmenteerd paraxiaal mesoderm dat NIET in de bogen migreert:
• Extraoculaire spieren (CN-III, -IV, -VI)
• Opgegroeid uit somitisch paraxiaal mesoderm dat in de tong migreert na de vorming ervan:
• Intrinsieke en extrinsieke spieren van de tong (CN-XII)

OCCIPITAAL (uit het achterhoofdsbeen van de laterale plaat, maar geïnnerveerd door een hersenzenuw)

• Ontstaan uit het achterhoofdsbeen van de LATERALE PLAAT MESODERM*, grenzend aan de somieten 1-3 (Development 2010 137: 2961-2971):
• Trapezius en sternocleidomastoideus (CN-XI

C. Faryngeal pouches

De pharyngeal pouches zijn met endoderm gevoede pockets die zich vormen aan de BINNENzijde van de pharynx tussen de bogen; pouch 1 vormt zich tussen boog 1 en boog 2, pouch 2 vormt zich tussen boog 2 en boog 3, enz.

1. Faryngeal Pouch 1 – ontwikkelt zich tot de gehoorbuis en middenoorholte

2. Faryngeal Pouch 2 – vormt talrijke plooien die de crypten van de palatine tonsil worden; later infiltreren lymfocyten (uit de thymus en het beenmerg) in de onderliggende lamina propria om de definitieve palatine tonsil te vormen.

3. Pharyngeal Pouch 3 -verdeelt zich in een superieur (of dorsaal) en inferieur (of ventraal) gedeelte:

dorsaal gedeelte van pouch 3: vormt de inferieure bijschildklieren -de hoofd- en oxyfiele cellen zijn afkomstig van de endodermale bekleding van de pouch
ventraal gedeelte van pouch 3: vormt de zwezerik – de epitheliale netvormige cellen (met inbegrip van die welke de zwezerik- of Hassall’s corpuscles vormen) zijn afkomstig van de endodermale bekleding van de pouch. T-cel progenitors uit het beenmerg infiltreren in de cortex om de definitieve thymus te vormen.

4. Faryngeal Pouch 4 -verdeelt zich ook in een superieur (of dorsaal) en inferieur (of ventraal) gedeelte:

dorsaal gedeelte van pouch 4: vormt de superieure bijschildklieren -de hoofd- en oxyfielcellen zijn afkomstig van de endodermale bekleding van de pouch

ventraal gedeelte van pouch 4: vormt een diverticulum dat het ultimobranchiale lichaam wordt genoemd, waarvan de cellen naar de schildklier migreren en zich differentiëren in parafolliculaire (C) cellen van de schildklier.

Anomale ontwikkeling van de derivaten van zakjes 3 en/of 4 kan resulteren in ectopisch of afwezig bijschildklier-, thym-, of parafolliculair schildklierweefsel. De meest voorkomende aandoening waarbij dit voorkomt is het DiGeorge syndroom, veroorzaakt door een deletie in de lange (of “q”) arm van chromosoom 22, wat leidt tot een hypoplasie van de 3e en 4e faryngeale bogen en de bijbehorende fayngeale pouches. Symptomen en verschijnselen van DiGeorge zijn vaak:

• hypoplasie van het tongbeen
• thymische hypoplasie (immunodeficiëntie door een gebrek aan T-cellen)
• hypoparathyreoïdie (ontbrekende of hypoplastische inferieure bijschildklieren)
• afwijkingen van het uitstroomtraject (de neurale lijst in dit gebied draagt ook bij aan de conotruncale kussens van het uitstroomtraject)

Interessant is dat de hypoplasie van de 3de en 4de boog ook de 1ste en/of 2de boog kan verstoren, wat leidt tot de volgende bijkomende bevindingen:

• micrognathie (gereduceerde kaak)
• gespleten gehemelte
• gehoorverlies (hetzij door misvorming van de gehoorbeentjes van het middenoor, hetzij secundair aan oorontstekingen veroorzaakt door immunodeficiëntie)

II. Ontwikkeling van de tong

A. Anterior 2/3 van de tong:

1. Vorming: het voorste 2/3 deel van de tong is afgeleid van mediane en laterale tongknoppen die uit de vloer van de eerste keelholteboog ontstaan en vervolgens rostraal groeien. De tongknoppen worden vervolgens geïnvadeerd door occipitale myoblasten die de intrinsieke spieren van de tong vormen.

2. Innervatie van het voorste 2/3 deel van de tong:

• zintuiglijke innervatie van het slijmvlies geschiedt via de linguale tak van de nervus trigeminus
• smaakinnervatie geschiedt via de chorda tympani tak van de nervus facialis, met uitzondering van de smaakknoppen in eventuele circumvallate papillen die aanwezig kunnen zijn in het achterste gedeelte van het voorste 2/3 van de tong – deze worden geïnnerveerd door de nervus glossopharyngeus.
• de motorische innervatie van de intrinsieke skeletspieren geschiedt via de n. hypoglossus

B. Achterste 1/3 van de tong:

1. Vorming: zwellingen van de bodem van de 3e en 4e faryngeale bogen overgroeien de 2e boog en versmelten met de voorste 2/3 van de tong. Het achterste 1/3 van de tong is dus afkomstig van de 3e en 4e tongboog en er is GEEN bijdrage van de 2e faryngeale boog in de volwassen tong. Intrinsieke musculatuur is ook afkomstig van occipitale myoblasten. De fusielijn van het voorste 2/3 en het achterste 1/3 van de tong wordt aangegeven door de terminale sulcus.

2. Innervatie van het achterste 1/3 van de tong:

• zintuiglijke innervatie van het slijmvlies geschiedt hoofdzakelijk via de nervus glossopharyngeus (en een beetje vagus)
• smaakinnervatie geschiedt hoofdzakelijk via de nervus glossopharyngeus (en een beetje vagus)
• motorische innervatie van de intrinsieke skeletspieren geschiedt via de nervus hypoglossus

III. Ontwikkeling van de schildklier

• is NIET afkomstig van een van de faryngeale buidels
• ontstaat uit een divertikel van de schildklier in de middellijn dat zich vormt uit het endoderm in de bodem van de farynx juist caudaal van de eerste faryngeale boog; deze endodermcellen differentiëren zich tot de folliculaire cellen van de schildklier.
• endodermale cellen van het ultimobranchiale lichaam migreren naar de klier en geven aanleiding tot de parafolliculaire cellen (ook bekend als C-cellen) van de schildklier.
• met de differentiële groei van het embryo wordt het diverticulum langer, maar blijft verbonden met de zich vormende tong door een thyroglossale duct dat later wordt uitgewist; de plaats van de opening van de thyroglossale duct is het foramen cecum dat in de middellijn bij de eindsulcus van de tong wordt gevonden.

Anomalieën in de ontwikkeling van de schildklier kunnen leiden tot ectopisch schildklierweefsel en/of cysten die aanwezig zijn langs het verloop van de thyroglossal duct, dat een midline-structuur is (in tegenstelling tot cervicale cysten, die overblijfselen zijn van faryngeale spleten 2-4 en lateraal van de sternocleidomastoideusspieren worden aangetroffen).

IV. Ontwikkeling van de schedel

• de voorste delen (viscerocranium) zijn hoofdzakelijk afkomstig van mesenchym van de neurale lijst die zich via membraneuze ossificatie
• tot beenderen ontwikkelen in de verdiepingen van de schedelholten, ook wel het “chondrocranium” genoemd (cribriformplaat, sphenoid, petrous temporal en clivus van het occipitaal), zijn afgeleid van paraxiaal (somitisch) mesoderm dat bot ontwikkelt via endochondrale ossificatie
• vlakke beenderen van het schedelgewelf, ook wel het “neurocranium” genoemd (bijv.b.v. pariëtale en achterste occipitale beenderen), zijn afgeleid van paraxiaal (somitisch) mesoderm dat zich ontwikkelt tot bot via membraneuze ossificatie.
• het tongbeen is afgeleid van de neurale lijst die geassocieerd is met de faryngeale bogen II en III.
• het laryngeaal kraakbeen is afgeleid van de neurale lijst die geassocieerd is met de faryngeale bogen IV en VI.
• de schedelbeenderen vergroeien pas na de geboorte met elkaar (om de kruinvorming van het hoofd tijdens de bevalling en de groei van de hersenen na de geboorte mogelijk te maken), waarbij hechtingen en fontanellen achterblijven die meestal op verschillende tijdstippen na de geboorte sluiten:
• de samenvloeiing van de lambdoïde en sagittale hechtingen aan de achterkant van de schedel markeert de plaats van de posterieure fontanel, die gewoonlijk rond 3-6 maanden postnataal sluit
• de samenvloeiing van de sagittale, coronale en frontale hechtingen aan de bovenkant, voorkant van de schedel markeert de plaats van de anterieure fontanel, die gewoonlijk rond 1,5-2 jaar postnataal sluit.

Omdat de hersenen tot de leeftijd van 6-7 jaar in omvang blijven toenemen, zal een voortijdige fusie van de hechtingen of fontanellen resulteren in een abnormale vorm van het hoofd, aangezien de hersenen een verschuiving zullen veroorzaken van de botten die nog niet zijn gefuseerd.

V. Ontwikkeling van het gezicht

• initieel gevormd door 5 mesenchymale zwellingen (aka processen of protuberansen):
• 2 mandibulaire uitsteeksels (rechts en links, van 1ste boog neurale lijst mesenchym)
• 2 maxillaire uitsteeksels (rechts en links, van 1ste boog neurale lijst mesenchym)
• frontonasale uitsteeksels (middellijnstructuur, uit het mesenchym van de craniale neurale lijst)

• twee neusgaten ontwikkelen zich in de ventrolaterale aspecten van de fronttonasale uitsteeksels, waardoor twee laterale en mediale neusuitsteeksels worden gevormd
• de ontwikkeling van het gezicht vindt plaats via de groei en samensmelting van deze uitsteeksels:
• de mandibulaire uitsteeksels groeien samen tot één onderkaak
• De uitsteeksels van de bovenkaak (hieronder in oranje afgebeeld) groeien naar de middellijn en versmelten met de laterale neusuitsteeksels (blauw). Tussen de uitsteeksels van de bovenkaak en de laterale uitsteeksels van de neus ontstaat een diepe groef, de nasolacrimale groef genoemd, aan weerszijden van de zich ontwikkelende neus. Het grootste deel van de groef is uitgewist met de fusie van de boven- en zijkanten van de uitsteeksels van de neus, maar een klein deel blijft bestaan als het nasolacrimale kanaal en de lacrimale zak.
• Door de groei van de uitsteeksels van de bovenkaak versmelten deze ook met de mediale uitsteeksels van de neus (geel). Voortgezette groei van de uitsteeksels van de bovenkaak in combinatie met regressie van de uitsteeksels van de neusvleugels duwt de twee mediale uitsteeksels van de neusvleugels naar elkaar toe, zodat de mediale uitsteeksels uiteindelijk samensmelten en de middellijn van de neus en het filtrum van de bovenlip vormen – het bovenste gedeelte van de uitsteeksels van de neusvleugels groeit en breidt zich uit om het voorhoofd te vormen, terwijl het onderste gedeelte niet erg veel groeit, waardoor de mediale uitsteeksels van de neusvleugels in de middellijn kunnen samensmelten.

Hier volgt een overzicht van de bijdragen van de uitsteeksels aan het volwassen gezicht:

Onvolkomenheden in de ontwikkeling van een van de uitsteeksels van het gezicht kunnen leiden tot een verscheidenheid van gezichtsafwijkingen, zoals (van links naar rechts in onderstaande figuren):

• hare lip (bilateraal falen van de boven- en middenneus uitsteeksels om te fuseren)
• oblique facial cleft (unilateraal falen van de boven-, midden-, en laterale neusuitsteeksels niet versmelten)
• macrostoma (onvolledige laterale versmelting van kaak- en onderkaakuitsteeksels)
• median cleft lip (onvolledige versmelting van mediale neusuitsteeksels)
• frontonasale dysplasie (hyperplasie van de voorste frontonasale uitsteeksels, waardoor de mediale uitsteeksels van de neus niet kunnen samensmelten)

VI. Ontwikkeling van het gehemelte

A. Primair gehemelte

• ontstaat door de fusie van de twee mediale neusuitsteeksels in de middellijn (deze middellijnfusie wordt uiteraard bevorderd door de groei van de uitsteeksels van de bovenkaak, waardoor de neusuitsteeksels naar het midden worden geduwd)
• bestaat uit het premaxillaire segment van de bovenkaak, dat de vier snijtanden en het incisief kanaal bevat

B. Het secundaire gehemelte

• ontstaat via uitgroeisels van de uitsteeksels van de bovenkaak die de palatinale plateaus worden genoemd
• in eerste instantie steken de palatinale plateaus aan weerszijden van de tong uit. Door groei en uitzetting van de onderkaak schuift de tong naar beneden, waardoor de palatinale plateaus naar de middellijn kunnen groeien en samensmelten tot het secundaire gehemelte, dat bestaat uit het palatinale segment van de bovenkaak en het palatinale bot. Verstoring van de groei van de tong en/of onderkaak kan derhalve secundair een gespleten secundair gehemelte veroorzaken.

Volledige fusie van het primaire en secundaire gehemelte is een complex proces waarbij sprake is van groei van de samenstellende weefsels, epitheliale naar mesenchymale transformatie, celmigratie en geprogrammeerde celdood op fusieplaatsen – verstoring van een deel van dit proces kan leiden tot een gespleten gehemelte. Gezien de betrokkenheid van de boven- en neusuitsteeksels, gaat een gespleten gehemelte vaak (maar NIET altijd) gepaard met een gespleten lip.

Praktijkvragen

1. In de craniofaciale ontwikkeling draagt het paraxiale mesoderm bij aan welk van de volgende zaken?

A. achterhoofdsbeen
B. spieren van de tong
C. extraoculaire spieren
D. GEEN van de bovenstaande
E. ALLES

ANSWER

2. De craniofaciale afwijking die in de onderstaande figuur wordt geïllustreerd, is hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door welke van de volgende oorzaken?

1. voortijdige fusie van de saggitale schedelnaad
2. voortijdige fusie van de coronale schedelnaad
3. overgroei van het frontonasale process
4. onvolledige fusie van de frontonasale en maxillaire processus
5. onvolledige migratie en/of differentiatie van craniale neurale kamcellen

ANSWER

3. De in de onderstaande figuur getoonde aandoening werd hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door:

A. het niet versmelten van de mediale en laterale nasale processen met het maxillaire proces.
B. onvolledige samensmelting van de maxillaire en mandibulaire processen.
C. onvolledige samensmelting van de mediale nasale processen.
D. overgroei van het frontonasale proces.
E. onvolledige groei van het mandibulaire proces.

ANSWER

4. De schildklier is voornamelijk afkomstig van de:

A. 1e faryngeale buidel.
B. 2e faryngeale buidel.
C. ventraal gedeelte van de 3e faryngeale buidel.
D. dorsaal gedeelte van de 4e faryngeale buidel.
E. foramen cecum aan de basis van de tong.

ANSWER

5. Welke van de volgende klinische bevindingen wordt vaker waargenomen in combinatie met het DiGeorge-syndroom, maar meestal niet bij het Treacher Collins-syndroom?

A. T-cel leukopenie
B. B-cel leukopenie.
C. faryngeale en/of palatale afwijkingen.
D. gezichtsafwijkingen.
E. uitwendige oorafwijkingen.

ANSWER

6. Chromosomale analyse van een patiënt met het DiGeorge syndroom zou waarschijnlijk welke van de volgende aantonen?

A. trisomie 21
B. 46, XO
C. deletie van 22q
D. deletie van 11q
E. duplicatie van 17p

ANSWER

Vragen 7-10 verwijzen naar de onderstaande lijst. Kies de meest geschikte structuur in de lijst voor elk van de volgende beweringen of beschrijvingen (elke gelabelde structuur mag één keer, meer dan één keer, in combinatie met andere structuren, of helemaal niet worden gebruikt). Als een verklaring of beschrijving verwijst naar een structuur die NIET in de lijst voorkomt, is het juiste antwoord “GEEN van bovenstaande.”

A) faryngeale boog 1
B) faryngeale boog 2
C) faryngeale boog 3
D) faryngeale boog 4
E) faryngeale boog 5
F) faryngeale boog 6

7. levert de stapes

ANSWER

8. levert de onderkaak

ANSWER

9. de afgeleiden ervan worden geïnnerveerd door de hersenzenuw III

ANSWER

10. zijn derivaten worden geïnnerveerd door de nervus hypoglossus

ANSWER

Vragen 11-14 verwijzen naar het onderstaande diagram. Kies de meest geschikte structuur in de lijst voor elk van de volgende beweringen of beschrijvingen (elke gelabelde structuur mag één keer, meer dan één keer, in combinatie met andere structuren, of helemaal niet worden gebruikt). Indien een verklaring of beschrijving verwijst naar een structuur die NIET in de lijst voorkomt, is het juiste antwoord “GEEN van bovenstaande.”

11. geïnnerveerd door de nervus facialis

ANSWER

12. geïnnerveerd door de nervus vagus

ANSWER

13.

ANSWER

14. geïnnerveerd door de hersenzenuw V

ANSWER

Vragen 15-17 zijn gebaseerd op de onderstaande afbeelding van een 8-jarig meisje en haar 6-jarige broertje.

15. Op basis van het uiterlijk van deze twee broers en zussen, welke faryngeale boog lijkt het meest te zijn aangetast?

A. faryngeale boog 1
B. faryngeale boog 2
C. faryngeale boog 3
D. faryngeale boog 4
E. faryngeale boog 6

ANSWER

16. Craniofaciale syndromen hebben vaak invloed op meer dan één faryngeale boog. Welke van de volgende klinische bevindingen zou wijzen op de betrokkenheid van faryngeale boog 2 in dit specifieke geval?

A. afwezigheid van de malleus (zoals bepaald door radiografie)
B. hypoplasie van het hyoid (zoals bepaald door radiografie)
C. hypocalcemie
D. immunodeficiëntie
E. hypothyreoïdie

ANSWER