De uitdaging van Genotype 3

Voorheen geplaagd door langere therapie en slechtere resultaten, zien clinici hoop aan de horizon.

Uitg: September 2014

TOEVOEGEN TOPIC AAN EMAIL ALERTS

Ontvang een e-mail wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op

Geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer er nieuwe artikelen worden geplaatst op .

Abonneren

TOEGESTAAN AAN EMAIL ALERTS

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om uw email alerts te beheren

U heeft zich succesvol toegevoegd aan uw alerts. U zult een e-mail ontvangen wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om E-mail Alerts te beheren
Terug naar Healio

Wij konden uw verzoek niet verwerken. Probeert u het later nog eens. Als u dit probleem blijft houden, neem dan contact op met [email protected].
Terug naar Healio

Voor veel clinici vormt genotype 3 nu de grootste uitdaging bij de behandeling en het beheer van patiënten met hepatitis C-virus.

In een recent artikel gepubliceerd in het Journal of Viral Hepatology, HCV Next Editorial Board lid Nezam H. Afdhal, MD, en Elliot B. Tapper, MD, van het Beth Israel Deaconess Medical Center, genotype 3 “potentieel het moeilijkst te behandelen genotype en een gebied waar intensief onderzoek wordt gedaan naar de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen.”

Genotype 3 treft naar schatting 54,3 miljoen mensen en is wereldwijd het op een na meest voorkomende genotype, na genotype 1 (83,4 miljoen), volgens een rapport van Messina en collega’s dat in juli in Hepatology is gepubliceerd.

Speciale kenmerken van genotype 3, waaronder een snellere ontwikkeling van leverziekte, verhoogde percentages steatose en een onevenredig hoger risico op hepatocellulair carcinoom, vormen unieke uitdagingen voor de klinische gemeenschap die patiënten met HCV verzorgt.

“Genotype 3 wordt geassocieerd met progressieve ziekte, en de ontwikkeling van geneesmiddelen is lange tijd gericht geweest op genotype 1-ziekte,” Eric J. Lawitz, MD, vice-president van wetenschappelijke en onderzoeksontwikkeling bij The Texas Liver Institute en klinisch hoogleraar geneeskunde aan de University of Texas Health Science Center, vertelde HCV Next.

Moeilijk te behandelen

Genotype 3 verschilt op een aantal manieren van andere HCV-genotypes.

Samuel S. Lee

“Hoewel de oorzaak en het gevolg niet helemaal duidelijk is, hebben deze patiënten vaak risicoprofielen die het moeilijker maken om ze te behandelen. Ze hebben resistente ziekte, zijn ouder, hebben meer gevorderde fibrose en neigen naar meer obesitas,” vertelde Samuel S. Lee, MD, professor in de geneeskunde aan de Universiteit van Calgary, Canada, aan HCV Next.

Volgens Catherine Stedman, MD, hebben artsen “zich van oudsher gericht op gastheerfactoren zoals leeftijd bij infectie, geslacht, alcoholgebruik, BMI en co-infectie als factoren die de snelheid van leverfibroseprogressie bij hepatitis C veranderen.” Nieuwe gegevens suggereren echter dat het virale genotype ook van invloed kan zijn op het natuurlijke beloop van hepatitis C,” zei Stedman, gespecialiseerd gastro-enteroloog en hepatoloog in het Christchurch Hospital en klinisch hoofddocent aan de Universiteit van Otago, Nieuw-Zeeland, in een interview.

Aggressieve leverschade

De klinische gemeenschap is het er grotendeels over eens dat de agressievere aard van genotype 3 ligt in de schade die het veroorzaakt aan de lever.

“In vroege studies werd HCV-genotype niet erkend als een onafhankelijke voorspeller van fibroseprogressie, evolutie naar cirrose of decompensatie van leverziekte. De agressievere natuurlijke geschiedenis van genotype 3 werd niet gewaardeerd omdat de meeste studies relatief weinig patiënten met genotype 3-infectie includeerden en een gebrek aan statistische kracht hadden,” zei Gregory T. Everson, MD, professor in de geneeskunde en directeur van de hepatologie aan de University of Colorado Denver School of Medicine. “We erkennen nu dat genotype 3 het meest agressieve HCV-genotype kan zijn.”

In een recente analyse wilden Kanwal en collega’s het effect van genotype 3 op cirrose en HCC-risico bepalen met behulp van gegevens uit een groot US Veterans Affairs-cohort van 110.484 patiënten met actieve HCV-infectie (8.337 met genotype 3). Vergeleken met genotype 1 hadden patiënten met genotype 3 31% meer kans op het ontwikkelen van cirrose (aangepaste HR=1,31; 95% CI, 1,22-1,39) en 80% meer kans op het ontwikkelen van HCC (aangepaste HR=1,8; 95% CI, 1,61-2,03). De onderzoekers merkten op dat de associatie tussen deze verhoogde risico’s en genotype 3 onafhankelijk is van factoren, waaronder leeftijd, diabetes, BMI of antivirale therapie.

“Momenteel is het meest uitdagende gebied de behandeling van behandelingservaren patiënten met genotype 3 die gevestigde cirrose hebben en ook die met gedecompenseerde leverziekte,” zei Stedman.

Naast cirrose en kankerrisico ligt de prevalentie van steatose bij patiënten met genotype 3.

In een Journal of Hepatology-studie beoordeelden Rubbia-Brandt en collega’s steatosepercentages in bepaalde patiëntenpopulaties met HCV en ontdekten dat steatose het meest voorkwam bij patiënten met genotype 3. Ander onderzoek door Kumar en collega’s toonde aan dat leversteatose aanwezig was bij 62% van een cohort van 34 patiënten met genotype 3. Hoewel aanhoudende virologische respons geassocieerd was met een significante afname van steatose (P<.001), werd geen verandering in steatose gerapporteerd bij patiënten die er niet in slaagden SVR te bereiken. Verder werd SVR geïdentificeerd als de enige variabele die verbetering in steatose voorspelde in deze studie. “Deze gegevens bieden sterke ondersteuning voor een direct oorzakelijk verband tussen HCV-genotype 3 en leversteatose,” concludeerden Kumar en collega’s.

Het is niet bekend waarom genotype 3 de neiging heeft om histologische steatose te ontwikkelen die virologisch gemedieerd is, volgens Lawitz. “Het kan een biologische marker zijn voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van een sneller progressieve ziekte, maar we weten nog niet genoeg over het mechanisme,” zei hij. Het gaat om virologisch vet, en niet om metabolisch vet, in de lever van patiënten met genotype 3; deze steatose is anders dan die welke wordt waargenomen bij niet-alcoholische steatohepatitis, aldus Lawitz. “De virologische steatose bij deze patiënten kan een signaal zijn voor diegenen die risico lopen op een meer progressief ziekteverloop; waarom dit echter vaak wordt gezien bij genotype 3 en geen enkel ander genotype is een onderwerp voor toekomstig onderzoek. Het is aannemelijk dat deze steatose een waarneembare marker is voor patiënten die risico lopen op een snellere progressie,” zei hij.

Volgens Stedman kan het overtollige vet het gevolg zijn van een direct viraal effect dat onafhankelijk is van andere predisponerende omstandigheden zoals overgewicht, obesitas of alcoholgebruik. “Hepatische steatose kan ten grondslag liggen aan de versnelde fibrose die wordt waargenomen bij genotype 3-infectie,” zei ze. “Andere veranderingen in het lipoproteïnemetabolisme worden ook waargenomen bij mensen met genotype 3, zoals hypocholesterolemie. De exacte oorzaak van de lipideafwijkingen en steatose is niet duidelijk; ze worden echter vrijwel zeker veroorzaakt door het virus, omdat een succesvolle behandeling van hepatitis C steatose en hypocholesterolemie bij deze mensen omkeert.”

Catherine Stedman

Zekere mechanismen die verantwoordelijk zijn voor leversteatose zijn gemeenschappelijk voor alle HCV-genotypes, waaronder verhoogde percentages lipogenese, verminderde vetzuuroxidatie en verminderde lipoproteïne-export, aldus Everson. “Genotype 3 versterkt niet alleen deze afwijkingen, maar vergroot ook de steatose via meer diepgaande veranderingen in vele andere lipidenroutes. Het lijkt erop dat genotype 3, het oudste subtype in het HCV-genotypespectrum, complexe processen heeft geëvolueerd om chronisch in zijn gastheer te overleven,” zei hij.

In hun redactioneel suggereerden Tapper en Afdhal dat er een directe correlatie bestaat tussen genotype 3 virale belasting en de graad van steatose. “De klinische betekenis hiervan blijkt het duidelijkst uit de bevinding dat bij vergelijking en controle van andere variabelen, histologische steatose geassocieerd is met progressie van fibrose, voornamelijk in ,” schreven ze. “Behandeling van het virus keert dit effect gelukkig om. Eerst aangetoond in een groep van patiënten die hoofdzakelijk met interferon-alfa monotherapie werden behandeld, ondervonden die met geen verandering in leversteatose na behandeling, ongeacht de behandelingsrespons. Omgekeerd verminderde bij degenen met infectie SVR de steatose aanzienlijk, maar niet bij degenen zonder SVR. Dit effect werd later bevestigd in grootschalige gerandomiseerde trials.”

Around the World

Van de 54,3 miljoen gevallen van HCV genotype 3 infectie wereldwijd, zoals gerapporteerd door Messina en collega’s op basis van 90% van de wereldbevolking, komt driekwart voor in Zuid-Azië. Andere gegevens suggereren dat genotype 3 ook kan worden aangetroffen in tot 30% van de gevallen in Europese landen zoals Griekenland, Polen en Nederland.

“De wereldwijde verspreiding van genotype 3 is waarschijnlijk te wijten aan de associatie van subtype 3a met injectiedrugsgebruik en aan de migratie van de bevolking uit landen waar subtype 3a dominant is, zoals India en Pakistan,” schreven Messina en collega’s.

In tegenstelling daarmee is genotype 1, het meest voorkomende genotype ter wereld, dominanter in de Verenigde Staten, Australië en West-Europa.

Lee zei dat in Canada, waar hij patiënten met HCV verzorgt, de meeste patiënten met genotype 3 immigranten uit Pakistan en India zijn. “De overgrote meerderheid van HCV-patiënten in veel Zuid-Aziatische regio’s heeft genotype 3-infectie,” merkte hij op. Medische injecties worden op bepaalde plaatsen in Zuid-Azië en andere delen van de wereld nog steeds niet goed gesteriliseerd, aldus Lee. “Een dokterspraktijk in die regio’s kan nog steeds een primaire wijze van HCV-overdracht zijn,” zei hij.

Treatment Challenges

Naast levercomplicaties stelt genotype 3 voortdurende uitdagingen in termen van effectieve therapieën. Genotype 3 wordt geassocieerd met een langere behandeling en slechtere resultaten. Met name vroege direct werkende antivirale therapieën zijn er niet in geslaagd om sterke SVR-percentages in deze patiëntenpopulatie te bereiken.

Ondanks het traditioneel plaatsen van genotypes 2 en 3 in dezelfde groep bij het maken van een beslissing over behandelingsdosis of -duur, stellen Javier Ampuero, MD, Manuel Romero-Gómez, MD, en K. Rajender Reddy, MD, voor om deze twee niet samen te groeperen voor analyses van SVR of therapeutische strategieën. “Recentelijk is gebleken dat genotype 2, in tegenstelling tot genotype 3, gevoelig is voor verschillende direct werkende antivirale middelen, wat leidt tot verschillen in SVR-percentages. Gezien de recente goedkeuring van de DAA’s … en met nieuwe op handen zijnde therapieën, is het belangrijk dat we erkennen dat genotype 3 nu het moeilijker te behandelen genotype is,” schreven ze in Alimentary Pharmacology and Therapeutics.

“Sofosbuvir heeft significante werkzaamheid bij de behandeling van HCV-genotype 3 en vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in succesvolle behandeling,” zei Stedman.

De huidige aanbeveling voor de behandeling van patiënten met genotype 3 is sofosbuvir (Sovaldi, Gilead) plus ribavirine. De American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Disease Society of America/International Antiviral Society-USA Recommendations for Testing, Managing and Treating Hepatitis C suggereren 12 weken sofosbuvir en ribavirine op gewichtsbasis voor patiënten met genotype 2 en 24 weken sofosbuvir en ribavirine voor patiënten met genotype 3 (12 weken indien in aanmerking komend voor interferon).

De goedkeuring van deze nucleotide-analoge NS5B-polymeraseremmer bij patiënten met genotype 3 was gebaseerd op proeven waaronder FISSION, FUSION, POSITRON en VALENCE. De resultaten van de VALENCE-studie werden gepresenteerd tijdens The Liver Meeting 2013 en later gepubliceerd in The New England Journal of Medicine. Zeuzem en collega’s meldden dat aan het criterium voor SVR na behandeling met sofosbuvir en ribavirine gedurende 12 weken werd voldaan bij 93% van de patiënten met genotype 2-infectie en bij 85% van de patiënten met genotype 3-infectie na 24 weken behandeling. De responspercentages waren 91% en 68% voor patiënten met genotype 3 zonder en met cirrose, respectievelijk. “Opmerkelijk is dat de meerderheid van deze patiënten eerdere therapie had gefaald, en sofosbuvir was in staat om een aanhoudende virologische respons te produceren,” verklaarde hoofdonderzoeker Stefan Zeuzem, MD, professor in de geneeskunde en hoofd van de afdeling geneeskunde, Goethe University Hospital, Frankfurt, Duitsland, in een persbericht.

In regio’s waar sofosbuvir niet beschikbaar is, blijven gepegyleerd interferon en ribavirine de huidige standaard van zorg voor patiënten met genotype

Toekomstige opties bestudeerd

Sofosbuvir kan één antwoord zijn om de behandeling van patiënten met genotype 3 te verbeteren, maar andere DAA’s en combinaties vertonen ook activiteit.

“Andere regimes, voornamelijk gebruikmakend van verschillende combinaties van NS5B-polymeraseremmers, NS5A-remmers en proteaseremmers, zijn in ontwikkeling en kunnen uiteindelijk gebruik vinden in de behandeling van genotype 3,” zei Everson.

De FDA zal naar verwachting tegen oktober een beslissing nemen over de goedkeuring van de interferonvrije combinatie van sofosbuvir en de NS5A-remmer ledipasvir (Gilead) bij patiënten met genotype 1. Voor genotype 3 toonden gegevens van de lopende ELECTRON-2-studie, die in april werden gepresenteerd op de 49e jaarlijkse bijeenkomst van de European Association for the Study of the Liver, SVR aan op 12 weken na de therapie bij alle behandelings-naïeve patiënten met genotype 3 die een vaste combinatie van sofosbuvir en ledipasvir met ribavirine kregen; het SVR-percentage was 64% zonder ribavirine. “Deze combinatie vereist mogelijk een duur van 24 weken of toevoeging van ribavirine voor optimale activiteit tegen genotype 3, vooral voor behandelingservaren patiënten met cirrose,” zei Everson.

Een andere NS5A-remmer, daclatasvir (Bristol-Myers Squibb), heeft antivirale activiteit aangetoond voor alle HCV-genotypes, inclusief genotype 3. Everson citeerde gegevens van Sulkowski en collega’s, die sofosbuvir en daclatasvir gedurende 24 weken onderzochten. De resultaten wezen op een SVR van 89%. “Verdere studies zijn aan de gang met dit regime,” zei hij.

Andere NS5A-remmers die worden onderzocht voor genotype 3 zijn onder meer MK-8742 (Merck) en GS-5816 (Gilead). Everson en collega’s presenteerden gegevens op EASL 2014 waaruit blijkt dat GS-5816 mogelijk een verhoogde potentie heeft tegen genotype 3, zei hij. Fase 2-resultaten toonden aan dat GS-5816 met sofosbuvir zonder interferon of ribavirine SVR opleverde in 25 van 27 patiënten met genotype 3, aldus Everson.

“In de toekomst zal een combinatie van pan-genotypische directe antivirale middelen de kuren waarschijnlijk verkorten en de verwachte hoge percentages van aanhoudende virale respons bij genotype 3 opleveren, zoals we bij genotype 1 hebben bereikt,” aldus Lawitz.

Eric J. Lawitz

De nucleoside-polymeraseremmer mericitabine en de cyclophiline-remmer alisporivir worden ook onderzocht voor de behandeling van genotype 3-infectie.

Bovendien kan de klinische gemeenschap er goed aan doen naar de basiswetenschap te kijken voor aanwijzingen voor de behandeling van genotype 3.

Firdaus en collega’s meldden in PLoS One dat genetische polymorfismen in de buurt van het interleukine 28B-gen hebben geleid tot klaring van HCV bij sommige patiënten. Zij trachtten het effect van rs12979860 en rs8099917, interleukine 28B single nucleotide polymorfismen (SNPs), op patiëntenpopulaties te bepalen. De gegevens wezen op een significante associatie tussen rs12979860 en SVR in patiënten met genotype 3 infectie. Bovendien stelden de onderzoekers vast dat het gunstige CC/TT allel op rs12979860 en rs8099917 bij beide allelen overheerste. “CC, TT de twee gunstige markers op SNPs rs12979860 en rs8099917 zijn sterk geassocieerd met aanhoudende virologische respons in genotype 3-geïnfecteerde populaties,” concludeerden de onderzoekers. “Deze informatie zal clinici helpen om effectief op respons gebaseerde behandelingsregimes te ontwerpen.”

In een andere studie onderzochten Eslam en collega’s SNPs in de buurt van de interferon lambda 3, of IFNL3, regio in het licht van associaties met SVR in genotype 1-infectie. Resultaten van een logistische regressieanalyse gaven aan dat rs12979860 CC en rs8099917 TT onafhankelijk SVR voorspelden.

Rapidly Changing Environment

De geïnterviewde deskundigen HCV Next zeiden dat ze hoopvol blijven voor de behandeling van genotype 3-infectie.

“Het goede nieuws is dat we ons realiseren dat genotype 3 anders en moeilijk is en leidt tot meer progressieve ziekteassociaties,” zei Lawitz. “Er wordt meer aandacht besteed aan genotype 3, met name aan de ontwikkeling van pan-genotypische directe antivirale middelen die even effectief zijn bij genotype 3 als bij de andere HCV-genotypes.”

Hoch, Lawitz merkte op dat behandelingen “moeten blijven worden verbeterd en geoptimaliseerd.”

“De patiënt met HCV-genotype 3-infectie heeft voldoende reden om optimistisch te zijn,” zei Everson. – door Rob Volansky