De Farmaceutische Eeuw – 1800 tot 1919

“Anti-contagionisten” zoals de flamboyante kolonel George E. Waring jr., pamflettist, raadgevend ingenieur, en fenomenaal effectief strijder in de saneringsbeweging, hadden uiteindelijk de overhand. Vuiligheid werd beschouwd als de bron van ziekte. Een groot aantal rioleringsprojecten, straatreinigingsprogramma’s en schoonwatersystemen doorkruisten stedelijke gebieden in de Verenigde Staten, met duidelijke voordelen. Uiteindelijk moest de kiemtheorie van besmettelijke ziekten worden aanvaard, vooral als theoretisch fundament achter het succes van de saneringsbeweging. En met de productie van vaccins en antitoxinen raakten oudere medische kaders in onbruik, hoewel Amerikaanse plattelandsartsen tot ver in de eerste decennia van de 20e eeuw nog steeds bloedingen en purgatieven als geneeswijzen aanraadden.

SOCIETIE:Muckraking en geneeskunde
Media-‘muckrakers’ legden de louche onderbuik van het roofbaron-kapitalisme bloot en hielpen de Amerikaanse maatschappij en regering te transformeren met een golf van hervormingen. Ze waren vooral effectief op het gebied van medicijnen en voedsel, vooral met de Collier’s-serie uit 1905, ‘The Great American Fraud’, en Upton Sinclair’s roman uit 1906 over de veehouderijen in Chicago, ‘The Jungle’.De mokkenrakers onthulden patentmedicijnen die doorspekt waren met verslavende drugs, giftige toevoegingen en – en dat was een gruwel voor de geheelonthouders – alcohol; en worsten die doorspekt waren met slachtafval, zaagsel, en uitwerpselen.

Dit werk zette het Amerikaanse publiek (en een verontwaardigde president Teddy Roosevelt) aan tot het eisen van overheidsregulering in plaats van de heersende laissez-fairementaliteit.

Victoriousvaccines
De belangrijkste uitwas van de nieuwe kiemtheorie, en de uitwas die de grootste vraag naar nieuwe technologieën voor de toepassing ervan creëerde, was de identificatie en productie van de nieuwe “immunologicals” – geneesmiddelen die in wezen gedeeltelijk gezuiverde bestanddelen of fracties van dierlijk bloed zijn. In 1885 ontwikkelde Pasteur een verzwakt vaccin tegen hondsdolheid – een veilige bron van “actieve” immuniteit (immuniteit die door het eigen immuunsysteem van het lichaam wordt ontwikkeld tegen een vorm of bestanddeel van het ziekteveroorzakende micro-organisme). In de daaropvolgende decennia zouden in hoog tempo vaccins worden ontwikkeld tegen een hele reeks micro-organismen.

Maar actieve immuniteit was misschien niet het meest indrukwekkende resultaat van de immunologieën. Antitoxines (antilichamen geïsoleerd tegen ziekte-organismen en hun toxines van behandelde dieren), wanneer geïnjecteerd in besmette personen, zorgden voor verlossing van anders fatale ziekten. Deze technologie begon in 1890 toen Emil von Behring en Shibasaburo Kitasato de eerste antistoffen tegen tetanus en, kort daarna, tegen difterie isoleerden. In 1892 ontwikkelde HoechstPharma een tuberculine-antitoxine. Deze vaccins en antitoxinen zouden de basis vormen van een nieuwe farmaceutische industrie.

Misschien wel even belangrijk als de ontwikkeling van deze nieuwe immunologische middelen was de aanzet tot standaardisatie en testen die een nieuwe generatie van wetenschappers-practici zoals Koch en Pasteur inspireerden. De geloofwaardigheid en het succes van deze wetenschappers berustten op strenge controle – en uiteindelijk overheidsregulering – van de nieuwe geneesmiddelen. In Europa en de Verenigde Staten werden verschillende grote instellingen opgericht om de grote hoeveelheden vaccins en antitoxinen, die werden gevraagd door een wanhopig publiek dat plotseling nieuwe hoop tegen dodelijke ziekten beloofde, in grote hoeveelheden te produceren en/of te controleren. Deze eerste controles hielpen een bolwerk te vormen tegen besmetting en misbruik. Een dergelijke controle zou niet beschikbaar zijn voor de nieuwe synthetische middelen die weldra het toneel zouden domineren met de komst van de “wetenschappelijke” chemotherapie.

Medicinale chemie
Gelijklopend met (en uiteindelijk gekoppeld aan) de ontwikkelingen in de biologie, kwam de scheikundige kunst in 1856 in de medicinale arena terecht toen de Engelsman William Perkin, in een mislukte poging om kinine te synthetiseren, stuitte op mauve, de eerste gesynthetiseerde koolteerkleurstof. Deze ontdekking leidde tot de ontwikkeling van vele synthetische kleurstoffen, maar ook tot het besef dat sommige van deze kleurstoffen een therapeutische werking hadden. Synthetische kleurstoffen, en vooral hun medicinale “bijwerkingen”, droegen ertoe bij dat Duitsland en Zwitserland een leidende positie innamen op het gebied van zowel organische chemie als gesynthetiseerde geneesmiddelen. Het verband tussen kleurstof en medicijn was tweerichtingsverkeer: Het middel tegen koorts, Antifebrin, bijvoorbeeld, werd in 1886 afgeleid van anilinekleurstof.

De chemische technologie van organische synthese en analyse leek voor het eerst ook de mogelijkheid te bieden om de kunst van de genezer wetenschappelijk te onderbouwen op een manier die ver afweek van de “kookkunst” van de oude beoefenaars.In 1887 werd fenacetine, een pijnstiller, ontwikkeld door Bayer, speciaal op basis van onderzoek naar de ontdekking van synthetische geneesmiddelen. Het middel raakte uiteindelijk in ongenade vanwege de bijwerking nierbeschadiging. Tien jaar later, eveneens bij Bayer, synthetiseerde Felix Hoffman acetylsalicylzuur (aspirine). Aspirine, dat voor het eerst op de markt werd gebracht in 1899, is de meest gebruikte van alle synthetische stoffen gebleven.

Vele andere nieuwe technologieën verbeterden ook de mogelijkheden voor de ontwikkeling en aflevering van geneesmiddelen. De komst van de klinische thermometer in 1870 leidde tot gestandaardiseerde tests en de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen koorts. In 1872 vond Wyeth de roterende tablettenpers uit, die van cruciaal belang was voor de massamarketing van geneesmiddelen. Tegen 1883 produceerde een fabriek het eerste commerciële geneesmiddel (antipyrine) in een kant-en-klare, voorverpakte vorm. Met de ontdekking van röntgenstralen in 1895 werd de eerste stap gezet in de richting van röntgenkristallografie, die de ultieme arbiter zou worden van de complexe moleculaire structuur, met inbegrip van eiwitten en DNA.

De farmaceutische eeuw
Niet alleen bracht het begin van 1900 de triomf van aspirine als een goedkope en universele pijnstiller – de eerste in zijn soort – maar ook de wetenschap van de geneeskunde explodeerde met een nieuw begrip van het menselijk lichaam en zijn systemen. Hoewel deze ontdekkingen niet onmiddellijk in geneesmiddelen werden vertaald, zouden ze snel leiden tot een groot aantal nieuwe geneesmiddelen en een nieuwe waardering van voeding als een biochemisch proces en dus een potentiële bron van geneesmiddelen en geneesmiddeleninterventie.

Van even groot, zo niet groter belang voor de goedkeuring en toepassing van de nieuwe technologieën was de opkomst van publieke verontwaardiging-een vraag naar veiligheid in voedsel en geneesmiddelen die begon in Europa en zich snel verspreidde naar de Verenigde Staten.

Verontreinigd voedsel en publieke furore
Het zich ontwikkelende inzicht in de kiemtheorie en de toenemende beschikbaarheid van immunologische en chemische middelen dwongen tot de erkenning dat hygiëne en standaardisatie noodzakelijk waren voor de volksgezondheid en de veiligheid. Eerst in Europa en daarna in de Verenigde Staten leidden de nieuwe technologieën tot de groei van nieuwe openbare en semi-openbare instellingen die zich toelegden op de produktie en/of de controle van de doeltreffendheid en de veiligheid van farmaceutische produkten en voedingsmiddelen, naast de instellingen die zich toelegden op de sanitaire voorzieningen en de bestrijding van ziekten.Helaas creëerde de prevalentie van ziekten onder de armen een nieuwe lijn van vooroordelen tegen deze vermeende “onhygiënische” subklassen.

In de Verenigde Staten, waar de volksgezondheidsbeweging nu kon worden gegrondvest op de kiemtheorie, was deze angst voor besmetting, die zich manifesteerde onder de zich ontwikkelende middenklasse, vooral gericht tegen immigranten, die door geleerden als de Amerikaanse maatschappijcriticus Herbert George in 1883 werden betiteld als “menselijk afval”. Dit leidde tot de Immigratiewet van 1891, die de fysieke inspectie van immigranten verplicht stelde op ziekten van lichaam en geest – een aantal daarvan kon reden zijn voor quarantaine of uitsluiting. Eveneens in 1891 verhuisde het Hygiënisch Laboratorium (opgericht in 1887 en de voorloper van de National Institutes of Health) van Staten Island (New York City) naar Washington DC – een teken van zijn groeiend belang.

Datzelfde jaar werd de eerste Internationale Sanitaire Conventie opgericht. Hoewel deze beperkt bleef tot pogingen om cholera onder controle te krijgen en te voorkomen, zou zij een voorbeeld zijn van wat er in de toekomst op het gebied van de volksgezondheid zou moeten gebeuren. In 1902 werd een Internationaal Sanitair Bureau (later omgedoopt tot Pan-Amerikaans Sanitair Bureau en vervolgens tot Pan-Amerikaanse Sanitaire Organisatie) opgericht in Washington, DC, en dit werd de voorloper van de huidige Pan-Amerikaanse Gezondheidsorganisatie, die ook dienst doet als regionaal kantoor van de Wereldgezondheidsorganisatie voor het Amerikaanse continent.

Bangheid voor besmetting enerzijds en vergiftiging anderzijds, als gevolg van onjuist bereide of opgeslagen geneesmiddelen, leidde tot de BiologicalsControls Act van 1902, die de interstatelijke verkoop van virussen, serums, antitoxinen en soortgelijke producten reguleert.

Een van de belangrijke uitwassen van de nieuwe “progressieve” benadering van het oplossen van volksgezondheidsproblemen met technologische expertise en overheidsinterventie was de populariteit en invloed van een nieuwe klasse journalisten, bekend als de Muckrakers. Onder hun impuls, en als gevolg van talrijke gezondheidsschandalen, werd de “U.S. Pure Food and Drugs Act” van 1906, na jaren van planning door onderzoekers van het U.S. Department of Agriculture (USDA) zoals Johniley, gemakkelijk aangenomen. De wet richtte het Bureau voor Chemie van de USDA op als de regelgevende instantie. Helaas gaf de wet de federale regering slechts beperkte bevoegdheden voor inspectie en controle van de industrie. Veel patentgeneesmiddelen overleefden deze eerste reguleringsronde. De American Medical Association (AMA) richtte een Council on Pharmacy and Chemistry op om de kwestie te onderzoeken en richtte vervolgens een chemisch laboratorium op om de aanval te openen op de handel in patentgeneesmiddelen die met de Pure Food and Drugs Act niet aan banden was gelegd. De Ama publiceerde ook jaarlijks nieuwe en niet-officiële geneesmiddelen in een poging om geneesmiddelen onder controle te houden door de aandacht te vestigen op ernstige veiligheids- en ondoelmatigheidsaspecten. Deze publicatie leidde tot snelle veranderingen in de industrienormen.

TECHNOLOGIE: Enter the gene
De farmaceutische eeuw eindigde op een golf van genetische doorbraken – van het Menselijk Genoomproject tot geïsoleerde genen voor kanker. En zo begon het ook, aanvankelijk relatief ineffectief, tenminste wat betreft de ontwikkeling van medicijnen.

In 1908 beschreef A. E. Garrod “aangeboren stofwisselingsfouten” op basis van zijn analyse van de medische familieanamnese – een belangrijke doorbraak in de menselijke genetica en de eerste erkende rol van de biochemie in de erfelijkheid. In 1909 bedacht Wilhelm Johannsen de termen “gen”, “genotype” en “fenotype”. In 1915 werden bacteriefagen ontdekt. Hun mislukking als routinetherapie werd ondergeschikt gemaakt aan hun gebruik voor de studie van bacteriële genetica. Tegen 1917 suggereerde Richard Goldschmidt dat genen enzymen zijn en omarmde daarmee volledig de biochemische visie op het leven.

Internationale gezondheidsprocedures werden ook steeds meer geformaliseerd: in 1907 werd in Parijs het Office International d’Hygiène Publique (OIHP) opgericht, met een permanent secretariaat en een permanent comité van hoge ambtenaren op het gebied van de volksgezondheid. Militaire en geopolitieke belangen zouden ook de wereldgezondheidsvraagstukken gaan overheersen. In 1906 werd in Panama de Yellow Fever Commission opgericht om de VS te helpen bij de aanleg van het kanaal; in 1909 begon het Amerikaanse leger met massale inentingen tegen tyfus.

Niet-gouvernementele organisaties schaarden zich ook achter de zaak van medische vooruitgang en hervorming. In 1904, bijvoorbeeld, werd de Amerikaanse Nationale Tuberculose Vereniging opgericht (gebaseerd op vroegere Europese modellen) om onderzoek en sociale verandering te bevorderen. Het was een van de vele groepen die gedurende de 20e eeuw verantwoordelijk waren voor een groot deel van de vraag naar nieuwe medische technologieën voor de behandeling van individuele ziekten. Dergelijke basisbewegingen bloeiden op en werden vaak gesteund door het publiek. In 1907 ontwierp de vrijwilligster van het Rode Kruis, Emily Bissell, de eerste Amerikaanse kerstzegels (het idee was in Denemarken ontstaan). De succesvolle campagne leverde inkomsten op voor de tuberculosevereniging en herinnerde het grote publiek aan het belang van medische zorg. Het toegenomen publieke bewustzijn van ziekten en nieuwe technologieën zoals vaccinatie, antitoxines en later “magische kogels” versterkten de honger van het grote publiek naar nieuwe genezingen.

De verschuiving naar de geneeskunde van overheids- en semi-overheidsorganisaties zoals de AMA en de tuberculosevereniging in de tweede helft van de 19e en het begin van de 20e eeuw zette de toon voor een nieuw soort geneeskunde dat gereguleerd, getest en “openbaar” was. Gecombineerd met ontwikkelingen in technologie en analyse die regulering mogelijk maakten, dwong de publieke controle de geneeskunde langzaam tevoorschijn te komen van achter de sluier van geheime heilzame middelen en alchemistische mysteries.

De kroning van de chemie
Het was niet gemakkelijk voor de georganiseerde wetenschap, vooral de chemie, om greep te krijgen op het farmaceutische gebied. Doorbraken in organische synthese en analyse moesten gepaard gaan met ontwikkelingen in biochemie, enzymologie en algemene biologie. Tenslotte konden nieuwe geneesmiddelen op hun werkzaamheid worden getest op een gecontroleerde manier met behulp van nieuwe technologieën – proefdieren, bacteriële culturen, chemische analyse, klinische thermometers en klinische proeven, om er maar een paar te noemen. Oude medicijnen konden worden ontkracht met behulp van dezelfde methoden, waarbij publieke en niet-gouvernementele organisaties zoals de Ama een impuls konden geven. Eindelijk begon de wetenschappelijke gemeenschap de mist van ongeldige informatie en medische chicanes te doorbreken om te proberen een nieuwe farmacie te creëren, gebaseerd op chemie, niet op grillen.

De bloei van de biochemie in het begin van de nieuwe eeuw was van groot belang, vooral wat betreft menselijke voeding, anatomie en ziekte. In de jaren 1890 waren enkele belangrijke doorbraken bereikt in de metabole geneeskunde, maar dit waren eerder uitzonderingen dan regelmatige gebeurtenissen. In 1891, myoedeem werd behandeld met schapen schildklier injecties. Dit was het eerste bewijs dat oplossingen van dierlijke klieren de mens ten goede konden komen. In 1896 werd de ziekte van Addison behandeld met in stukjes gesneden bijnieren van een varken. Deze proefbehandelingen vormden het uitgangspunt voor alle hormoononderzoek. Eveneens in 1891 ontwikkelde een groep landbouwwetenschappers de Atwater-Rosa calorimeter voor grote dieren. Uiteindelijk leverde deze caloriemeter belangrijke basisgegevens op voor onderzoek naar menselijke en dierlijke voeding.

Maar het was pas rond de eeuwwisseling dat metabole en voedingsstudies echt van de grond kwamen. In 1900 ontdekte Karl Landsteiner de eerste menselijke bloedgroepen: O, A, en B. Datzelfde jaar ontdekte Frederick Hopkinsryptofaan en toonde in rattenexperimenten aan dat het een “essentieel” aminozuur was – het eerste dat ontdekt werd. In 1901 werden vetten voor het eerst kunstmatig gehydrogeneerd voor opslag (met een toekomstig risico voor hartziekten). Eugene L. Opie ontdekte het verband tussen de eilandjes van Langerhan en diabetes mellitus, waarmee hij de noodzakelijke opmaat verschafte voor de ontdekking van insuline. De Japanse scheikundige Jokichi Takamine isoleerde zuiver epinefrine (adrenaline). En E. Wildiers ontdekte “een nieuwe stof die onmisbaar is voor de ontwikkeling van gist”. Groeistoffen zoals deze werden uiteindelijk vitamines genoemd en later vitamines.

In 1902 werd voor het eerst aangetoond dat eiwitten polypeptiden zijn, en werd de AB-bloedgroep ontdekt. In 1904 werd het eerste organische co-enzym ontdekt: cozymase. In 1905 werden allergieën voor het eerst beschreven als een reactie op vreemde eiwitten door Clemens von Pirquet, en werd het woord “hormoon” bedacht. In 1906 ontwikkelde Mikhail Tswett de uiterst belangrijke techniek van de kolomchromatografie. In 1907 ontwikkelde Ross Harrison de eerste dierlijke celcultuur met behulp van kikkerembryoweefsels. In 1908 werd de eerste biologische audioradiograaf gemaakt – van een kikker. In 1909 toonde Harvey Cushing het verband aan tussen hypofysehormoon en reusachtigheid.

BIOGRAPHY:Paul Ehrlich
Ehrlichs baanbrekende onderzoek begon oorspronkelijk met zijn studie van koolteerkleurstoffen. Hun eigenschappen om biologisch materiaal verschillend te kleuren, leidden ertoe dat hij zich afvroeg wat de relatie is tussen chemische structuren en patronen van distributie en affiniteit voor levende cellen. Hij breidde dit theoretisch kader (zijn zijketen-theorie van de celfunctie) uit tot immunologie en chemotherapie. Ehrlich geloofde sterk in de noodzaak van in vivo testen. Gebruikmakend van de aromatische verbinding atoxyl, waarvan Britse onderzoekers hadden ontdekt dat deze effectief was tegen trypanosomen (maar die ook de oogzenuw van de patiënt beschadigde), wijzigde Ehrlich de chemische zijketens in een poging om de therapeutische werking te behouden en tegelijkertijd de giftigheid te elimineren. Deze “rationele” benadering leidde in 1909 tot verbinding 606. Het werd verhandeld onder de naam Salvarsan en was de eerste “magische kogel”.

Makingmagic bullets
Het was niet het ontluikende gebied van de genetica, maar veeleer een opkomende chemie die de belangrijkste vroege triomf van de farmaceutische eeuw zou lanceren. Paul Ehrlich kwam voor het eerst met het concept van de magische kogel in 1906. (Veelzeggend voor het uiteindelijke gebruik van de eerste magische kogel was dat August von Wasserman in datzelfde jaar zijn syfilis-test ontwikkelde, slechts een jaar nadat de bacteriële oorzaak was vastgesteld). Het duurde echter tot 1910 voordat Ehrlich’s sarseenverbinding 606, door Hoechst op de markt gebracht als Salvarsan, de eerste effectieve behandeling voor syfilis werd. Het was de geboorte van de chemotherapie.

Met de ontdekking van de remedie en het groeiende bewustzijn van het publiek, was het niet verwonderlijk dat de “progressieve” regering van de V.S. tussenbeide kwam in het volksgezondheidsvraagstuk van de geslachtsziekte. De Charmerlain-Kahn Act van 1918 voorzag in de eerste federale financiering die specifiek bestemd was voor de bestrijding van geslachtsziekten. Het mag ook geen verrassing zijn dat deze aanval op de geslachtsziekte plaatsvond in het midden van een grote oorlog. Een gelijkaardige campagne zou opnieuw gevoerd worden in de jaren 1940.

De “val” van chemotherapie
Salvarsan liet zowel de belofte als het gevaar van chemotherapie zien. De arsenicaliën werden, in tegenstelling tot de immunologische middelen, niet streng gecontroleerd en waren veel meer onderhevig aan verkeerd voorschrijven en verkeerd gebruik. (Zij moesten worden toegediend in een tijdperk waarin injectie betekende dat een ader werd geopend en de oplossing door glazen of rubberen buizen in de bloedbaan werd gesijpeld). De problemen waren bijna onoverkomelijk, vooral voor artsen op het platteland. De giftigheid van deze geneesmiddelen en de gevaren die aan het gebruik ervan verbonden waren, werden hun ondergang. De meeste clinici van die tijd dachten dat de toekomst in immunotherapie lag en niet in chemotherapie, en het was niet tot de antibiotica revolutie van de jaren ’40 dat de balans zou omslaan.

Uiteindelijk, ondanks de vele doorbraken in de biochemie en de geneeskunde, was het einde van de tienerjaren geen bijzonder goede tijd voor de geneeskunde. De grieppandemie van 1918-1920 toonde duidelijk het onvermogen van de medische wetenschap aan om de ziekte het hoofd te bieden. Meer dan 20 miljoen mensen over de hele wereld werden gedood door een griep die niet de ouderen en zwakken, maar de jongeren en sterken aanviel. Dit was een ziekte die geen enkele magische kogel kon genezen en geen enkele regering kon uitroeien. Zowel de oorlog als de pest zetten de toon voor de Roaring Twenties, toen veel mensen geneigd waren om te “eten, drinken en vrolijk te zijn” als om het optimisme te vieren van een wereld die ogenschijnlijk in vrede leefde.

Toch beloofde een ontluikende medische wetenschap een wereld vol wonderen die nog moest komen. Technologisch optimisme en industriële expansie vormden een tegengif voor de malaise die werd veroorzaakt door de mislukte beloften in de eerste twee decennia van de nieuwe eeuw.

Maar zelfs deze beloften werden verdacht toen het Progressieve Tijdperk ten einde liep. Monopoliekapitalisme en hernieuwd conservatisme streden tegen overheidsbemoeienis in de gezondheidszorg, net als de economie, en werden een bekend refrein. De voortdurende explosieve groei van de steden maakte veel van de vroegere voordelen op het gebied van hygiëne en sanitaire voorzieningen ongedaan door een groot aantal nieuwe “geïmporteerde” ziekten. De slechte gezondheid en voeding van zowel de armen in de steden als op het platteland over de hele wereld verergerde met de economische gevolgen van de oorlog.

Velen waren ervan overtuigd dat het alleen maar erger zou worden voordat het beter zou worden.

De farmaceutische eeuw was nog maar net begonnen.