Day-specific probabilities of clinical pregnancy based on two studies with imperfect measures of ovulation

Abstract

Twee studies hebben het tijdstip van geslachtsgemeenschap (ten opzichte van de ovulatie) in verband gebracht met de day-specific fecundability. De eerste was een studie van katholieke paren die natuurlijke gezinsplanning toepasten in Londen in de jaren 1950 en 1960 en de tweede was van paren uit North Carolina die zwanger probeerden te worden in het begin van de jaren 1980. Bij de eerste werd de ovulatie vastgesteld op basis van de ovulatoire verschuiving van de basale lichaamstemperatuur, terwijl bij de tweede gebruik werd gemaakt van urinetests van hormonen. Wij gebruiken een statistisch model om te corrigeren voor fouten bij de identificatie van de ovulatie en om de lengte van het vruchtbare venster en de dag-specifieke vruchtbaarheidspercentages opnieuw te schatten. We schatten hetzelfde vruchtbare interval van 6 dagen in beide studies na correctie voor fouten. Na correctie voor fouten werd in beide gegevensverzamelingen de kans op zwangerschap het hoogst geschat op de dag vóór de ovulatie en beide daalden tot dicht bij nul na de ovulatie. Aangezien het vruchtbare interval vóór de ovulatie ligt, zouden methoden die enkele dagen op de ovulatie vooruitlopen (zoals de bepaling van het baarmoederhalsslijm) bijzonder nuttig zijn voor paren die hun geslachtsgemeenschap willen timen om conceptie te vermijden of te vergemakkelijken.

Inleiding

Twee grote prospectieve studies leveren gegevens voor de schatting van de kans op klinisch opspoorbare zwangerschap met geslachtsgemeenschap op bepaalde dagen van de menstruele cyclus ten opzichte van de ovulatie. In de eerste studie werden in de jaren 1950 en 1960 getrouwde Britse paren onderzocht die de BBT-methode (basale lichaamstemperatuur) gebruikten voor natuurlijke gezinsplanning (Barrett and Marshall, 1969). De gegevens werden verzameld op basis van de geslachtsdata, en de dag van de ovulatie werd verondersteld de laatste dag van onderkoeling te zijn (geschat volgens de omslagregel toegepast op de dagelijkse BBT-metingen) (Barrett and Marshall, 1969). In totaal 241 paren leverden bruikbare gegevens.

De tweede studie werd in het begin van de jaren tachtig gedaan met 221 gezonde paren uit North Carolina die probeerden zwanger te worden en werden ingeschreven toen zij hun anticonceptie staakten (Wilcox et al., 1988). Elke dag noteerden de vrouwen of ze al dan niet geslachtsgemeenschap hadden gehad en verzamelden ze een urinemonster voor de eerste ochtend. De dag van de ovulatie werd geschat op basis van de snelle daling in de verhouding oestrogeen-progesteron die gepaard gaat met de luteïnisatie van de eierstokfollikel, gebaseerd op metabolieten van hormonen in de urine (Baird et al., 1991). Deze op steroïden gebaseerde schatting van de ovulatiedatum wordt aangeduid als `dag van luteale overgang’ (DLT).

De gegevens uit deze studies zijn gebruikt om de dag-specifieke waarschijnlijkheid van klinische zwangerschap en de lengte van het vruchtbare interval te schatten. Op basis van de gegevens van Barrett en Marshall (Barrett en Marshall, 1969) zijn dag-specifieke zwangerschapskansen gerapporteerd (Royston, 1982), met gebruikmaking van een eerder model (Schwartz et al., 1980). De geschatte ééndagskans stijgt tot een piek van 0,36, 2 dagen voor de laatste dag van onderkoeling. Geslachtsgemeenschap 8 dagen voor de laatste dag van onderkoeling, en 3 dagen daarna, resulteerde blijkbaar in zwangerschap. Een soortgelijk patroon, maar met een korter interval en lagere schattingen werd gerapporteerd (Wilcox et al., 1998). De geschatte kans op zwangerschap op één dag piekt 2 dagen voor de geschatte dag van ovulatie. Het schijnbaar vruchtbare interval strekt zich uit van ~5 dagen voor de DLT tot de DLT.

Deze schattingen zijn gevoelig voor fouten in de identificatie van de ovulatiedatum (Bongaarts, 1983). Om dit te illustreren, stel dat zwangerschap alleen mogelijk is met geslachtsgemeenschap op de dag van de ovulatie, en met nul kans op alle andere dagen. Als er een fout is in de schatting van de dag van de ovulatie, dan zal de geschatte dag voor een deel van de cycli ⩾1 dagen verschuiven van de ware dag. Sommige zwangerschappen zullen het gevolg lijken te zijn van geslachtsgemeenschap voor of na de ovulatie. Het schijnbare patroon wordt bijgevolg uitgevlakt, waardoor het geschatte vruchtbare interval artefactief wordt verlengd. Indien dergelijke fouten gecorrigeerd zouden kunnen worden, zouden de schattingen van de dag-specifieke kansen nauwkeuriger worden en zouden studies die verschillende ovulatiemarkers gebruiken op een meer zinvolle manier vergeleken kunnen worden.

Dunson en Weinberg hebben het standaard vruchtbaarheidsmodel uitgebreid om rekening te houden met meetfouten bij de identificatie van de dag van de ovulatie (Dunson en Weinberg, 1999a). Zij stellen een semiparametrisch Bayesiaans mengselmodel voor dat de verdeling van meetfouten kan schatten en de schattingen van vruchtbaarheidsparameters voor dergelijke fouten kan corrigeren. Het doel van dit artikel is deze benadering toe te passen op een analyse van de twee vruchtbaarheidsstudies, teneinde (i) de prestaties van de BBT en DLT metingen van ovulatie te vergelijken; (ii) de dag-specifieke kansen op zwangerschap te schatten en het vruchtbare venster te identificeren, controlerend voor fouten in het meten van ovulatie; en (iii) de twee patronen van dag-specifieke kansen op zwangerschap te vergelijken.

Materialen en methoden

Beschrijving van studiepopulaties en cyclus selectie

Karakteristieken van de twee studiepopulaties gebruikt in deze analyse zijn samengevat in Tabel I. De steekproef van de Barrett and Marshall-studie bestond uit Britse echtparen die ten minste één kind hadden toen zij aan de studie deelnamen (Barrett and Marshall, 1969). Van de vrouwen was 90% tussen 20 en 39 jaar oud, de rest tussen 40 en 50 jaar. De paren werden gerekruteerd nadat zij advies hadden ingewonnen over natuurlijke gezinsplanning bij de Katholieke Adviesraad voor het Huwelijk. De meesten probeerden zwangerschap te voorkomen bij het begin van de follow-up. Een onbekend aantal vrouwen die regelmatig temperatuurgrafieken produceerden die moeilijk te interpreteren waren, werden uitgesloten van de studie, evenals individuele cycli zonder identificeerbare ovulatiedag. De bruikbare gegevens bestonden uit 2192 menstruatiecycli van 241 vrouwen. Zwangerschap werd gerapporteerd in 103 cycli.

De steekproef van de Wilcox-studie (Wilcox et al., 1988) bestond uit vrouwen uit North Carolina die van plan waren zwanger te worden en die geen voorgeschiedenis hadden van ernstige chronische ziekte of vruchtbaarheidsproblemen. De meerderheid van de vrouwen had een universitaire opleiding (71%) en was blank (96%). Een derde was nullipaar en 80% was tussen 26 en 35 jaar oud. Slechts één vrouw was >40 jaar oud. De gegevens bestonden uit 740 menstruatiecycli van 221 vrouwen. Zwangerschap werd in 199 van deze cycli chemisch vastgesteld. Van de zwangerschappen werden 48 gedefinieerd als vroege verliezen, aangezien zij binnen 6 weken na de laatste menstruatieperiode eindigden. De overige 151 zwangerschappen overleefden lang genoeg om waarschijnlijk te worden opgespoord met de methoden die Barrett en Marshall gebruikten. Deze worden klinische zwangerschappen genoemd. Wij beperkten de analyse van de studie in Noord-Carolina tot deze 151 klinische zwangerschappen (vroege verliezen werden behandeld als nonconceptiecycli) om de twee studies vergelijkbaar te maken. Verder beperkten we de analyse tot menstruatiecycli waarvoor een dag van ovulatie kon worden vastgesteld en er geen relevante ontbrekende gegevens waren over het tijdstip van geslachtsgemeenschap. Zo bleven 674 van de oorspronkelijke 740 cycli over (91%), en 141 van de 151 klinische zwangerschappen (93%).

Analytische methode: modellering van de kans op zwangerschap

Spermatozoa kunnen enkele dagen of langer levensvatbaar blijven in het vrouwelijke voortplantingskanaal (Perloff en Steinberger, 1964). Daarom kan, als er geslachtsgemeenschap is op meerdere dagen in een menstruatiecyclus waarop zwangerschap optreedt, de specifieke dag van geslachtsgemeenschap die verantwoordelijk is voor die zwangerschap niet met zekerheid worden vastgesteld.

Een methode voor het schatten van de dagelijkse waarschijnlijkheid van klinische zwangerschap op basis van de veronderstelling dat partijen sperma die op verschillende dagen in het voortplantingskanaal worden gebracht, zich vermengen en onafhankelijk van elkaar concurreren, is voorgesteld (Barrett en Marshall, 1969). Volgens dit model is de kans op een zwangerschap in een bepaalde cyclus:

waarbij Xjk een indicator is van geslachtsgemeenschap op dag k van cyclus j, j = 1,…, J, en pk kan worden geïnterpreteerd als de kans dat een zwangerschap zou optreden bij geslachtsgemeenschap alleen op dag k.

Het model van Barrett en Marshall houdt alleen rekening met de timing van geslachtsgemeenschapseffecten. Dit model werd uitgebreid (Schwartz et al., 1980) om de kans op een klinische zwangerschap ook te laten afhangen van factoren die geen verband houden met het tijdstip van de geslachtsgemeenschap. Deze factoren worden samengevat in een parameter (A) die wordt aangeduid als de `levensvatbaarheid van de cyclus’-kans, die de kans is dat het totaal van alle factoren die geen verband houden met het tijdstip van geslachtsgemeenschap gunstig is voor een klinische zwangerschap.

Een complicatie in deze studies is dat de meeste paren meer dan één menstruatiecyclus bijdragen aan de dataset en dat er aanwijzingen zijn voor heterogeniteit tussen paren in die zin dat sommige paren een hogere kans hebben op levensvatbaarheid van de cyclus. Dit leidt tot statistische afhankelijkheid in de gegevens. Ook minder vruchtbare paren dragen meer cycli bij aan de gegevensverzameling en vertekenen daardoor de schattingen van de gemiddelde vruchtbaarheid. Er is een model met een willekeurig effect voorgesteld (Zhou et al., 1996) dat rekening houdt met de afhankelijkheid van de levensvatbaarheid van de cyclus binnen een koppel. Een soortgelijk model zal in de schatting in dit artikel worden opgenomen.

Correctie voor fouten bij het schatten van de dag van ovulatie

De meeste modellen gaan er impliciet van uit dat de dag van ovulatie foutloos wordt gemeten. Wanneer markers voor ovulatie foutgevoelig zijn, is de tijdsindex `k’ (die de dag ten opzichte van de ovulatie aanduidt) niet precies gekend. Een gevolg hiervan is dat studies met verschillende methoden om de ovulatie te schatten, geen equivalente `pk’ parameters schatten, waardoor de vergelijkbaarheid tussen studies beperkt is. In een cyclus waarin de dag van ovulatie foutief geschat werd, zal de tijd tussen de ware en de toegewezen dag van ovulatie één of meer dagen bedragen. Het model van Zhou et al. (1996) werd uitgebreid (Dunson and Weinberg, 1999a) om rekening te houden met deze fouten door de parameters πl op te nemen, die de waarschijnlijkheid weergeven van een verschuiving van l dagen in de toegewezen dag van ovulatie ten opzichte van de ware dag van ovulatie. We leggen dit model in meer detail uit in Appendix I.

Idealiter zou `dag 0′ geïnterpreteerd kunnen worden als de ware dag van ovulatie na correctie voor meetfouten. Dit zou het geval zijn indien de toegewezen dag van ovulatie op basis van de merker niet systematisch afwijkt van de ware dag van ovulatie. Er zijn aanwijzingen dat de piek in het luteïniserend hormoon (LH) in de urine (Collins et al., 1983; France et al., 1992) en de laatste dag van de onderkoeling (France et al., 1992) beide gemiddeld dicht bij de ovulatie optreden. De DLT werd vastgesteld op basis van een algoritme dat was ontworpen om overeen te stemmen met de dag van de LH-piek in de urine (Baird et al., 1991). Gemiddeld zouden dus zowel de DLT als de laatste dag van hypothermie de ware dag van de ovulatie moeten benaderen met weinig systematische vertekening.

Combinatie van de twee studiepopulaties

Wanneer de geslachtsgemeenschap-indicatoren van beide studies eenmaal geïndexeerd zijn aan de overeenkomstige geschatte dag van de ovulatie, kan een gecombineerde analyse van de twee datasets worden uitgevoerd. We moeten echter ook rekening houden met de mogelijkheid dat de vruchtbaarheid van de paren verschilt tussen de steekproeven.

We beginnen met een analyse van elke gegevensverzameling afzonderlijk, waarbij we de levensvatbaarheidsparameters van de cyclus (A) en de eendagszwangerschapskansen vergelijken. Om de statistische vergelijking van de resultaten van de twee studies voort te zetten, hebben wij verdere vereenvoudigende veronderstellingen gemaakt. Op basis van de resultaten van de afzonderlijke analyses van elke gegevensverzameling kunnen wij een parsimonieuze gecombineerde analyse opzetten door een deelverzameling van de parameters in beide studies gelijkwaardig te houden, maar wel rekening te houden met specifieke verschillen tussen de twee cohorten. Elke cohort mag zijn eigen foutenverdeling hebben. De prestatie van de twee ovulatiemetingen kan vergeleken worden door te testen op een verschil in het geschatte aandeel cycli waarin de ovulatie foutloos werd toegewezen.

We analyseren eerst elke gegevensreeks afzonderlijk met het algoritme voorgesteld door Dunson en Weinberg (1999a). We beperken de kans op zwangerschap als gevolg van geslachtsgemeenschap buiten een breed potentieel vruchtbaarheidsinterval tot nul. We kiezen het potentiële vruchtbare venster op basis van de maximale waarschijnlijkheidsschattingen van het Schwartz-model, dat niet voor meetfouten corrigeert (Schwartz et al., 1980), waarbij we ervan uitgaan dat het ware venster binnen het schijnbare venster ligt. Alle dagen met geschatte (Schwartz-model) ééndagszwangerschapskansen (Apk) >0.01 worden in het venster opgenomen.

Gebaseerd op dit criterium beslaat het potentiële vruchtbare venster voor het Barrett en Marshall cohort het 9-daagse interval van 7 dagen vóór tot 1 dag na de laatste dag van hypothermie. In de studie van Wilcox et al. is het venster 6 dagen, variërend van 5 dagen vóór tot de dag van de DLT.

Het potentiële vruchtbare venster voor de gecombineerde analyse wordt ook vastgesteld op basis van schattingen voor de enkelvoudige dagkansen van klinische zwangerschap (d.w.z. Apk). Aangezien het model aanneemt dat de dag-specifieke kansen >0 zijn, moeten we een grenswaarde bepalen om de breedte van het vruchtbare interval te beperken. Dagen worden in het vruchtbare interval opgenomen als de onderste betrouwbaarheidsgrens voor de kans op klinische zwangerschap >0,01 is of als de puntschatting >0,035 is. Na vergelijking van de resultaten op basis van afzonderlijke analyses van de twee cohorten, nemen wij een meer pragmatisch model aan voor een gezamenlijke analyse: Dit model gaat ervan uit dat de dag-specifieke pk-parameters voor de twee cohorten gelijk zijn, maar staat toe dat de cohorten afzonderlijke levensvatbaarheidsparameters voor de cyclus hebben. Elk van de twee methoden om de ovulatie toe te wijzen krijgt zijn eigen foutenverdeling.

Resultaten

Met behulp van de hierboven beschreven methoden hebben wij de meetfoutverdelingen geschat die overeenkomen met zowel de BBT-gebaseerde ovulatiemarker als de hormoongebaseerde ovulatiemarker. De geschatte foutverdelingen zijn uitgezet in figuur 1. Het blijkt dat de op hormonen gebaseerde meting minder fouten vertoont dan de op BBT gebaseerde meting. Volgens deze schattingen zijn 60% van de DLT-geschatte dagen van ovulatie correct, vergeleken met 43% van de BBT-geschatte dagen.

We gebruiken deze foutschattingen om de dag-specifieke zwangerschapskansen te corrigeren voor fouten in het identificeren van de ovulatie. In beide studies treedt de maximale kans op zwangerschap op bij geslachtsgemeenschap één dag voor de geschatte dag van de ovulatie. Het aangepaste vruchtbare interval voor beide studies begint ~5 dagen voor de ovulatie en eindigt op de dag van de ovulatie. Het verschil in de dag-specifieke pk-parameters tussen de twee cohorten is klein. De gemiddelde levensvatbaarheidskans van de cyclus is echter aanzienlijk lager in het Wilcox et al. cohort (0,35 vergeleken met 0,51).

Figuur 2 toont de foutgecorrigeerde dag-specifieke kansen op zwangerschap voor de cohorten Barrett en Marshall en Wilcox et al. op basis van het hierboven beschreven parsimonieuze gepoolde model. De cycluslevensvatbaarheidskans is significant lager voor paren in het Wilcox et al. cohort (P < 0,01). De verdeling van de cycle viabilities voor paren in elke studie is weergegeven in figuur 3. Het blijkt dat de heterogeniteit tussen paren in vruchtbaarheid hoger is in het Barrett en Marshall cohort dan in het Wilcox et al. cohort.

Discussie

We hebben gegevens van twee prospectieve humane vruchtbaarheidsstudies geanalyseerd om de prestaties van twee methoden voor het schatten van de ovulatie te vergelijken, om het dag-specifieke patroon van zwangerschapskansen te beschrijven, en om de schatting van het vruchtbaarheidsinterval te verbeteren. Het blijkt dat de DLT meting van de ovulatie minder foutgevoelig is dan de op BBT gebaseerde meting. De werkelijke fout bij het gebruik van de stijging van de BBT kan groter zijn dan wij schatten: Barrett en Marshall hebben een onbekend aantal cycli verworpen omdat de temperatuurgrafieken als oninterpreteerbaar werden beschouwd. De BBT blijkt vaak ovulatoire cycli als anovulatoir te identificeren (Kesner et al., 1992) en de variantie van een BBT-marker ten opzichte van een LH-marker op basis van urine bleek groter te zijn dan die van een hormonale meting op basis van de verhouding tussen oestrogeen en progesteron (Royston, 1991). Daarom is het niet verwonderlijk dat metingen van ovulatie op basis van metabolieten in de urine betrouwbaarder zijn dan de meting op basis van de basale lichaamstemperatuur (Vermesh et al., 1987; Kesner et al., 1992).

Fouten in het meten van ovulatie vertekenen schattingen van de dagspecifieke kansen op zwangerschap en verlengen de schijnbare lengte van het vruchtbare interval. Onze analyse, die meetfouten buiten beschouwing laat, suggereert dat het vruchtbare interval ~5 dagen voor de ovulatie begint en eindigt op de dag van de ovulatie (hoewel we kleine kansen buiten deze grenzen niet kunnen uitsluiten). Dit interval van 6 dagen is hetzelfde als de ongecorrigeerde schatting uit de studie in North Carolina (Wilcox et al., 1998), maar is veel korter dan de negen dagen die werden gerapporteerd (Royston, 1982) voor de gegevens van Barrett en Marshall. De twee studies komen goed overeen wat betreft zowel de lengte als de plaats van het vruchtbare interval. Onze schatting van het vruchtbare interval valt samen met de afwezigheid van het anticonceptieve Glycodeline A (GdA) in de baarmoeder (Mandelin et al., 1997; Seppala et al., 1998), wat suggereert dat GdA een fundamentele rol kan spelen bij het reguleren van het vruchtbare interval.

De geschatte kans op een klinische zwangerschap is het grootst op de dag vóór de ovulatie. De correctie voor ovulatie-meetfouten in de Barrett en Marshall gegevens verminderde de geschatte kans op zwangerschap tot bijna nul na de dag van de ovulatie, consistent met het resultaat dat eerder werd gerapporteerd met de (ongecorrigeerde) analyse van de Wilcox gegevens (Wilcox et al., 1995, 1998). Dit suggereert dat de oöcyt een zeer korte levensvatbaarheid heeft na de ovulatie en/of dat spermatozoa die na de ovulatie in het voortplantingskanaal worden afgezet, niet in staat zijn de oöcyt te bereiken.

De bevinding dat de geschatte piek van de fecundabiliteit op de dag vóór de ovulatie ligt, verschilt van eerder gerapporteerde resultaten (Wilcox et al., 1995) die een piek van de fecundabiliteit op de dag van de ovulatie lieten zien. De eerdere analyse omvatte zowel vroege verliezen als klinische zwangerschappen, terwijl wij alleen klinische zwangerschappen gebruiken. Als geslachtsgemeenschap plaatsvindt op de dag van de ovulatie, kan de eicel op het moment van de bevruchting al verouderd zijn. Dit is gesuggereerd als een verklaring voor de schijnbaar hoge kans op vroegtijdig verlies die gevonden is voor concepties die het gevolg zijn van geslachtsgemeenschap op de dag van de ovulatie (Wilcox et al., 1998), een mogelijkheid die het verschil tussen de gerapporteerde patronen zou kunnen verklaren.

Paren die moeite hebben om zwanger te worden, proberen vaak hun geslachtsgemeenschap te timen om hun kansen te optimaliseren. Aangezien de hoogste conceptiepercentages zich voordoen op de 2 dagen vóór de ovulatie, is het belangrijk een signaal te gebruiken dat paren in staat stelt geslachtsgemeenschap te timen voor de enkele dagen van vruchtbaarheid vóór de ovulatie. De verschuiving van de basale lichaamstemperatuur komt te laat. Urinaire LH-kits identificeren alleen de korte tijd tussen het begin van de urinaire LH-piek en de ovulatie (Collins et al., 1983). De verandering van het baarmoederhalsslijm geeft een vroeger en nuttiger signaal. De ontvankelijkheid van het slijm begint enkele dagen voor de ovulatie (Katz et al., 1997), zodat paren die na de verandering frequent geslachtsgemeenschap hebben, de neiging hebben geslachtsgemeenschap te hebben op de dagen met de hoogste kans op klinische zwangerschap.

Dag-specifieke schattingen van de vruchtbaarheid waren significant lager in de Wilcox-gegevens dan in de Barrett and Marshall-gegevens. Er zijn verschillende mogelijke verklaringen. Het is mogelijk dat dit een weerspiegeling is van verschillen in de spermatozoa tussen de mannetjes in de twee populaties. Een meer waarschijnlijke mogelijkheid is dat de selectie van cycli voor analyse de schijnbare vruchtbaarheid in de twee cohorten heeft vertekend. In beide studies werden sommige cycli van de analyse uitgesloten. In de studie van Barrett en Marshall werd een onbekend (maar mogelijk groot) aantal temperatuurkaarten terzijde geschoven omdat ze moeilijk te interpreteren waren. Als het waarschijnlijker is dat deze weggelaten cycli van niet-zwangere cycli afkomstig zijn (bv. cycli met onregelmatige temperatuurgrafieken zijn meestal minder vruchtbaar), dan zou de geschatte vruchtbaarheid op basis van de weggelaten cycli naar boven vertekend zijn. Slechts een klein aantal van de weggelaten cycli uit de studie van Wilcox et al. waren anovulatoire of hormonaal abnormale cycli. De meerderheid van de uitgesloten cycli werd verwijderd omdat er dagen ontbraken waarop coïtus werd geregistreerd (dat wil zeggen dat de vrouw op een relevante dag geen “ja” of “nee” had ingevuld voor geslachtsgemeenschap). De gegevens van Barrett en Marshall zijn op deze manier nog minder informatief, omdat vrouwen alleen de dagen waarop ze gemeenschap hadden hebben gemarkeerd, waardoor er geen mogelijkheid is om `geen’ van ontbrekende gegevens te onderscheiden. De mogelijkheid dat sommige geslachtsgemeenschappen niet werden geregistreerd, leidt tot een andere potentiële bron van opwaartse vertekening in de schattingen van de dagelijkse kansen op basis van de Britse gegevens (Dunson en Weinberg, 1999b).

Het is ook mogelijk dat paren in het Barrett en Marshall-cohort die geslachtsgemeenschap hadden tijdens het vruchtbare interval, vruchtbaarder waren dan paren die alleen geslachtsgemeenschap hadden buiten het interval. Aangezien de meeste paren in het Britse onderzoek een zwangerschap probeerden te vermijden, is het mogelijk dat paren die tijdens het vruchtbare interval gemeenschap hadden, niet in staat waren zich lang genoeg te onthouden. Als deze paren met een hoog libido vruchtbaarder zijn, dan zou deze zelfselectie naar hoogrisicogedrag een opwaartse vertekening veroorzaken in de schattingen van de dagelijkse zwangerschapskansen op basis van paren die onthouding proberen te gebruiken om conceptie te voorkomen.

Andere factoren in verband met vruchtbaarheid verschillen ook tussen de twee studiegroepen. De Britse paren waren allemaal al eerder zwanger geweest, terwijl ongeveer een derde van de Noord-Carolina-paren voor het eerst een zwangerschap trachtten te krijgen en dus niet vruchtbaar waren. De paren uit Noord-Carolina waren allemaal pogingen tot zwangerschap aan het ondernemen, terwijl de Britse groepen paren omvatten met toevallige zwangerschappen en die komen vaker voor bij de meer vruchtbare paren.

Samenvattend kunnen de in dit artikel toegepaste methoden worden gebruikt om te corrigeren voor bias bij de schatting van het vruchtbare interval en de dag-specifieke zwangerschapskansen, om de vruchtbaarheid in meerdere populaties te vergelijken, en om de prestaties van beschikbare maten van ovulatie te vergelijken. Indien geen rekening wordt gehouden met fouten bij de bepaling van de dag van de ovulatie, zullen de schattingen van het vruchtbare interval en de dag-specifieke zwangerschapskansen afhankelijk zijn van de methode om de ovulatie te schatten; zo zullen verschillende methoden om de ovulatie te schatten vaak verschillende conclusies opleveren. In een groot Europees onderzoek dat nu wordt uitgevoerd, worden gegevens verzameld over zowel de basale lichaamstemperatuur als zelfbeoordelde veranderingen in het baarmoederhalsslijm. Gebruik makend van de laatste dag van onderkoeling op basis van BBT-metingen als marker, zijn voorlopige schattingen van de dag-specifieke zwangerschapskansen voor de lopende studie maar liefst 0,04 over het interval van 8 dagen voor tot 2 dagen na de schatting van de ovulatie (Masarotto en Romualdi, 1997). Het is waarschijnlijk dat dit schijnbare venster van 11 dagen drastisch zou inkrimpen indien rekening gehouden zou worden met meetfouten. Toekomstige analyses die corrigeren voor fouten bij het identificeren van de ovulatie zouden de vruchtbaarheidscijfers kunnen vergelijken tussen landen in deze multinationale inspanning, alternatieve ovulatiedetectiemethoden kunnen vergelijken met DLT en de stijging van BBT, alsook de vruchtbaarheidsparameters van dit nieuwe cohort kunnen vergelijken met die van de hier beschreven cohorten.

Bijlage I. Accounting for Error in Ovulation

Methods

Onder het Schwartz et al. (1980) is de kans op een zwangerschap voor cyclus j, afhankelijk van een verschuiving van l dagen

Met de integratie van fouten, zoals voorgesteld door Dunson en Weinberg (1999a), is de waargenomen waarschijnlijkheid van de gegevens:

waarbij Yj 1 is indien zwangerschap optrad in cyclus j en 0 anders en πl de waarschijnlijkheid is dat de geïdentificeerde dag van ovulatie l dagen voor de ware dag van ovulatie ligt.

Wij maken verschillende vereenvoudigende veronderstellingen. Ten eerste nemen we aan dat de dag-specifieke kansen op zwangerschap 0 zijn buiten een vruchtbaar venster. Vervolgens nemen we aan dat, binnen het vruchtbare venster, de kansen toenemen tot een piek en dan afnemen. De foutkansen, πl, worden ook verondersteld 0 te zijn buiten een venster. Zij worden beperkt om af te nemen vanaf een piek bij l = 0. Opdat de pk-parameters geïnterpreteerd kunnen worden als waarschijnlijkheden ten opzichte van de ware ovulatiedag, moet worden aangenomen dat het meest waarschijnlijke verschil tussen de geschatte ovulatiedag en de ware ovulatiedag bekend is. Dit verschil kan hypothetisch worden geverifieerd aan de hand van gegevens uit validatiestudies waarin zowel de dag van de folliculaire breuk als de met de merker geschatte dag worden geregistreerd. De geschatte pk-parameters en het vruchtbare interval zijn ook geldig als dit verschil verkeerd gespecificeerd is. De k-subscripts zullen echter systematisch worden verschoven. Voor correlatie binnen paren wordt een bètabinomiaal random-effects model gebruikt (Lee en Sabavala, 1987; Zhou et al., 1996).

Analyse

Het Markov Chain Monte Carlo (MCMC) algoritme dat in Dunson en Weinberg (1999a) wordt voorgesteld, kan rechtstreeks worden toegepast met toevoeging van een Metropolis-stap om β te schatten. We kennen aan β een diffuse prioriteitsverdeling toe. Het algoritme wordt 120 000 keer herhaald en de eerste 10 000 monsters worden verworpen. De convergentie wordt geverifieerd met de diagnose van Geweke (Geweke, 1992).

De auteurs danken Dr. Glinda Cooper en Dr. Haibo Zhou voor hun zorgvuldige lezing van het manuscript.