Articles

CHAPTER 1

On december 28, 2021 by
EtsuoNiki and KouichiAbe, HOOFDSTUK 1:Vitamin E: Structuur, Eigenschappen en Functies , in Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits, 2019, pp. 1-11 DOI: 10.1039/9781788016216-00001
eISBN: 978-1-78801-621-6

EtsuoNiki*a en KouichiAbeb
a University of Tokyo, Research Center for Advanced Science and Technology (RCAST), Komaba, Tokyo 153-8904, Japan. E-mail: [email protected]
b SSCI Laboratories, Faculty of Pharmacology, Musashino University, Nishi-Tokyo-Shi, Tokyo 202-0023, Japan.

Vitamine E is de verzamelnaam voor lipofiele, natuurlijk voorkomende verbindingen waarvan de moleculaire structuur bestaat uit een chromanolring met een zijketen op de C2-positie, en die vier tocoferolen en vier tocotriënolen omvatten. Vitamine E, ontdekt als een voedingsfactor die essentieel is voor een normale voortplanting, wordt nu bij de mens aanvaard als een belangrijke antioxidant die vrije radicalen wegvangt en biologische moleculen beschermt tegen schadelijke oxidatieve modificaties. De structuren en eigenschappen van vitamine E homologen en hun bronnen, functies, en toepassingen worden samengevat.

1.1 Inleiding

In 1922 toonden Evans en Bishop het bestaan aan van een tot dan toe niet erkende voedingsfactor die essentieel is voor de normale voortplanting bij de rat.1 In die tijd werd aangenomen dat de meest opvallende functie van vitamine E was te zorgen voor een normale dracht in een drachtige rat om de resorptie van de embryo’s te voorkomen die steevast optrad bij afwezigheid ervan.2 Deze onbekende voedingsfactor X bleek aanwezig te zijn in groene sla, gedroogde alfalfa bladeren, tarwe en haver. Evans isoleerde de factor X uit tarwekiemolie, gaf de chemische formule C29H50O2 en stelde de naam α-tocoferol voor in 1936.3 De structuurformule voor α-tocoferol werd gegeven door Fernholz in 1938.4 Tocotriënolen werden veel later ontdekt dan tocoferol en kregen hun naam in het begin van de jaren 1960.5,6

Olcott ontdekte dat de lipidefracties van plantaardige oliën antioxidanten bevatten tegen de oxidatieve aantasting van reuzel.7 Sindsdien is ondubbelzinnig aangetoond dat vitamine E zowel in vivo als in vitro een essentiële antioxidant is en een belangrijke rol speelt bij het voorkomen van schadelijke oxidatieve schade aan biologische moleculen.8-11 Meer recentelijk hebben ook de niet-antioxidant functies van vitamine E, waaronder cellulaire signalering, genregulatie, membraanprocessen en zenuwfuncties, veel aandacht gekregen.12-14 Veel zaken zijn echter nog steeds controversieel en moeten nog opgehelderd worden. Gedegen informatie gebaseerd op gedegen chemisch bewijs is essentieel voor het begrijpen van de rol van vitamine E zowel in vivo als in vitro.

1.2 Homologen: Nomenclatuur en structuur

Vitamine E is een van planten afgeleide, in vet oplosbare stof waarvan de moleculaire structuur bestaat uit een chromanolring met een zijketen op de C2-positie. Vitamine E verwijst naar een groep van acht verschillende verbindingen: α-, β-, γ-, en δ-tocoferolen en de corresponderende vier tocotriënolen. De vier tocoferolen hebben een verzadigde fytylzijketen, terwijl tocotriënolen een onverzadigde isoprenylzijketen hebben met drie dubbele bindingen op C3′, C7′, en C11′. De dubbele bindingen van de zijketens van tocotriënolen op C3′ en C7′ hebben een trans-configuratie. De α-, β-, γ-, en δ-vormen verschillen wat betreft het aantal en de positie van de methylgroepen aan de chromanolring. De α-vormen van tocoferol en tocotriënol hebben drie methylgroepen op de C5-, C7- en C8-posities van de chromanolring, terwijl de β- en γ-vormen er twee hebben en de δ-vormen één methylgroep, zoals geïllustreerd in figuur 1.1.

Fig. 1.1 Chemische structuur van vitamine E homologe verbindingen.

Naast tocoferolen en tocotriënolen zijn in de natuur ook tocomonoenolen en tocodienolen aangetroffen die respectievelijk een enkele en twee dubbele bindingen onverzadigd zijn. Zo werd een tocomonoenol met een enkele dubbele binding op koolstof 11′, 2,5,7,8-tetramethy1-2-(4′,8′,12′-trimethyltrideca-11′-enyl)-6-chromanol, geïsoleerd uit palm- en rijstzemelenolie.15 Sindsdien hebben verschillende groepen tocomonoenolen gedetecteerd in planten en plantaardige voedingsmiddelen, zoals α-tocomonoenol in palmolie,16-22 pompoenzaadolie (Cucurbita pepo L.),23 en zonnebloemolie (Helianthus annuus),24 γ-tocomonoenol in pompoenzaadolie,22,23 δ-tocomonoenol in kiwi (Actinidia chinensis),25 en β-, γ-, en δ-tocomonoenol in de bladeren van Kalanchoe daigremontiana en Phaseolus coccineus.26 Een tocomonoenol met een onverzadiging aan het eindpunt van de isoprenoïde-keten werd ook gevonden in de weefsels van zalm.27 Verder werden tocodienolen met twee dubbele bindingen op koolstof 7′ en 11′ geïdentificeerd in palmolie.16,21

Tocoferolen bevatten drie chirale koolstofatomen, één op C2 in de chromanolring en twee in de zijketen op C4′ en C8′. Natuurlijk voorkomend α-tocoferol bevat chirale carbons in de R-conformatie, 2R, 4′R, en 8′R-α-tocoferol. α-Tocotriënol heeft één chiraal centrum op C2 in de chromanolring en natuurlijke tocotriënolen komen voor als de R-isovorm. Anderzijds levert de chemische synthese van α-tocoferol een equimolair mengsel van acht verschillende stereoisomeren op: RRR, SRR, RSR, RRS, RSS, SSR, SRS, en SSS. Het synthetische α-tocoferol wordt all-rac-α-tocoferol genoemd. Een equimolair mengsel van RRR-α-tocoferol en SRR-α-tocoferol wordt 2-ambo-α-tocoferol genoemd. De IUPAC-namen van RRR-α-tocoferol en RRR-α-tocotriënol zijn respectievelijk (2R)-2,5,7,8-tetramethyl-2-chroom-6-ol en (2R)-2,5,7,8-tetramethyl-2–3,4-dihydrochroom-6-ol.

Estervormen van tocoferol en tocotriënolen, waaronder acetaat, nicotinaat, succinaat en fosfaat, zijn bereid en hun werking en mogelijke toepassingen zijn bestudeerd. Vitamine E oxideert gemakkelijk bij blootstelling aan hitte, licht en alkalische omstandigheden, maar esters zijn minder gevoelig voor oxidatie en daarom geschikter voor voedings-, cosmetische en farmaceutische toepassingen in vergelijking met de vrije vorm. Polyethyleenglycolconjugaten van tocoferolen en tocotriënolen hebben het vermogen om mengbare micellen in water te vormen als gevolg van amfifiele eigenschappen en verhogen de biologische beschikbaarheid bij dieren en mensen door verbetering van de oplosbaarheid in water en de absorptie.28 Er werd gerapporteerd dat RRR-α-tocoferyl polyethyleenglycol 1000 succinaat fungeerde als een veilige en effectieve vorm van vitamine E voor het omkeren of voorkomen van vitamine E-deficiëntie tijdens chronische cholestase bij kinderen.29

1.3 Fysisch-chemische eigenschappen

De tocoferolen zijn viskeuze oliën bij kamertemperatuur, onoplosbaar in water maar oplosbaar in ethanol en aprotische solventen. Vitamine E is een lichtgele tot amberkleurige, bijna reukloze, heldere, viskeuze olie, die bij blootstelling aan lucht of licht door oxidatie donkerder wordt. De fysisch-chemische eigenschappen van α-tocoferol, de meest voorkomende en actieve vorm van vitamine E in de mens, zijn samengevat in tabel 1.1.30 Het smeltpunt van RRR-α-tocoferol is 3 °C. De optische rotaties van tocoferolen zijn zeer klein en hangen af van de aard van het oplosmiddel. De ultravioletabsorptiespectra van tocoferolen en tocotriënolen in ethanol vertonen een absorptiemaximum bij 292-298 nm, terwijl de infraroodspectra OH (2,8 ± 3,0 µm) en CH (3,4 ± 3,5 µm) stretching vertonen en een karakteristieke band bij 8,6 µm. α-Tocoferol is fluorescent met een emissiemaximum rond 325 nm in een hydrofobe oplossing. De dissociatie-energie van de O-H binding van α-tocoferol is 77,1 kcal mol-1.31 De pKa waarden voor α-, β-, γ-, en δ-tocoferol in een micellaire oplossing werden respectievelijk 13,1, 12,8, 12,7, en 12,6 gerapporteerd.32

Tabel 1.1Fysisch-chemische eigenschappen van α-tocoferol

IUPAC-naam (2R)-2,5,7,8-Tetramethyl-2–3,4-dihydrochromen-6-ol
Moleculaire formule C29H50O2
Moleculair gewicht 430.7 g mol-1
Fysische beschrijving Lichtgeel tot amberkleurig, vrijwel reukloze, heldere, viskeuze olie
Smeltpunt 3 °C
Kookpunt 235 °C
Oplosbaarheid Onoplosbaar in water (1.9 × 10-6 mg L-1 bij 25 °C), oplosbaar in ethanol
Dichtheid 0,950 g cm-3 bij 25 °C
Verdelingscoëfficiënt log P = 12.2
Stabiliteit Onstabiel bij UV-licht, alkalisch en oxidatie
Ontbindingsconstante pKa = 10.8
UV-absorptiemaximum 292 nm in ethanol
Fluorescentie Excitatie 290-295 nm, emissie 320-335 nm
BDE (O-H)a 77.1 kcal mol-1
a Bindingsdissociatie-energie.31

De verdelingscoëfficiënt van α-tocoferol is 12,2, terwijl die voor ascorbinezuur -1,85 is,30 waaruit hun lipofiele en hydrofiele karakter respectievelijk blijkt.

1.4 Bronnen

Talrijke voedingsmiddelen leveren vitamine E. Zaden en vruchten behoren tot de beste bronnen van vitamine E. Groene bladgroenten zijn ook belangrijke bronnen. Alleen planten en fotosynthetische organismen zijn in staat vitamine E te synthetiseren.33,34 De synthese wordt vergemakkelijkt door enzymen om stereospecifieke tocoferolen te produceren: RRR-tocoferolen.35 Tocoferolen en tocotriënolen kunnen worden geëxtraheerd en gezuiverd of geconcentreerd uit plantaardige oliën en andere hogere plantaardige materialen. Voedingssupplementen zijn een andere bron van vitamine E. De meeste vitamine E-supplementen bevatten aanzienlijk grotere hoeveelheden vitamine E dan voedingsmiddelen. Vitamine E in voedingssupplementen en verrijkte voedingsmiddelen wordt vaak veresterd om de houdbaarheid te verlengen en tegelijkertijd de antioxiderende eigenschappen te beschermen.

Het gehalte en de samenstelling van tocoferolen en tocotriënolen in natuurlijke oliën variëren sterk tussen de plantensoorten en zelfs binnen dezelfde soort. Tocoferolen zijn wijd verspreid in hogere planten, terwijl tocotriënolen alleen voorkomen in sommige niet-fotosynthetische weefsels. Enkele voorbeelden van de gehalten in natuurlijke spijsoliën, overgenomen uit verscheidene rapporten36-41, zijn weergegeven in tabel 1.2. α-Tocoferol is het voornaamste tocoferol in palm-, olijf- en zonnebloemoliën, terwijl de gehalten aan γ-tocoferol in sommige spijsoliën, zoals maïs-, koolzaad- en sojaolie, hoger zijn dan α-tocoferol.

Tabel 1.2De gehalten aan tocoferolen (T) en tocotriënolen (T3) in representatieve spijsoliën. Aangepast uit ref. 36-41 a

Oil αT βT γT δT αT3 βT3 γT3 δT3
Corn 18-25 1 44-75 2-3 1 0 1-2 <1
Olijfboom 11-17 <1 1 <1 <1 <1 <1 <1
Palm 6-42 <1 <1 <1 5-26 <1 11-36 3-8
Koolzaad 18-24 <1 37-51 <1 0 0 0 0
Rijstzemelen 1-15 0-2 0-8 0-2 0-13 0-2 1-23 0-2
Sojaboon 9-12 1 61-69 23-26 0 0 0
Zonnebloem 32-59 0-2 1-4 <1 <1 0 0
Witzaadkiemen 151-192 31-65 0-52 <1 2-3 0-8 0-1 <1
a In mg per 100 g olie. De belangrijkste onderdelen zijn vet gedrukt.

De belangrijkste bronnen van tocotriënolen zijn palm, rijst, en annatto, waarbij de verhouding tocoferol-tocotriënol in elk is 25 : 75, 50 : 50, en 0,1 : 99,9, respectievelijk.42 Palmolie bevat aanzienlijke hoeveelheden α-, γ-, en δ-tocotriënolen. γ-tocotriënol is de belangrijkste vitamine E-isovorm in de olie die geëxtraheerd wordt uit rijstzemelen39,43 terwijl β-tocoferol een van de belangrijkste isovormen is die gevonden wordt in tarwekiemolie.36,37 Interessant is dat de lipidefractie van annattozaden (Bixa orellana L.) alleen tocotriënolen bevat, voornamelijk δ-tocotriënol, maar geen tocoferolen.44

1.5 Chemische synthese

Wegens brede toepassingen in de farmaceutische, voedings- en cosmetische industrie, wordt wereldwijd ongeveer 35.000 ton vitamine E per jaar geproduceerd.45 All-racemic-α-tocoferol, een equimolair mengsel van alle acht stereoisomeren, is industrieel gezien het belangrijkste product en wordt bereid door totale synthese of is afkomstig van natuurlijke bronnen. Het wordt voornamelijk toegepast als acetaat-ester. De industriële synthese bestaat uit drie grote delen: de bereiding van 2,3,5-trimethylhydrochinon, de productie van de zijketencomponent, en de condensatiereactie.45

Zuiver RRR-α-tocoferol wordt chemisch bereid door middel van halfsynthese. Op grote schaal geraffineerde plantaardige oliën, die door een combinatie van verschillende scheidingsmethoden geïsoleerd worden, bevatten mengsels van RRR-tocoferolen, die door permethyleringsreacties in RRR-α-tocoferol omgezet worden. De inspanningen en strategieën om tocoferolen en tocotriënolen te synthetiseren zijn in detail beschreven.45

1.6 Analyse

Natuurlijke producten bevatten mengsels van isomere tocoferolen en tocotriënolen, samen met kleine hoeveelheden tocomonoenolen en tocodienolen. Zij worden gemetaboliseerd en geoxideerd om vele soorten verbindingen te produceren. De biologische monsters bevatten ingewikkelde mengsels van vitamine E-isovormen en hun metabolieten en oxidatieproducten. De identificatie en kwantificering van vitamine E-isovormen en hun producten zijn belangrijk voor de opheldering van hun rol en functies. Monstervoorbereiding is de meest tijdrovende en belangrijke stap in de analyse, omdat het de belangrijkste bron van fouten is. Er zijn vele analysemethoden gerapporteerd, waaronder colorimetrische, fluorometrische, gaschromatografische (GC), hoge prestatie vloeistofchromatografische (HPLC),46 GC-MS,47 en HPLC-MS47,48 (zie ook hoofdstuk 2). Wat de openbare documenten voor de kwantitatieve bepalingsmethode van vitamine E in werkzame farmaceutische bestanddelen betreft, volgen de Verenigde Staten en de Europese Farmacopeia de GC-methode, terwijl de Japanse Farmacopeia de HPLC-methode toepast. Elk van deze methoden heeft zijn voor- en nadelen. Op dit moment worden HPLC methoden het meest toegepast.

HPLC condities voor vitamine E analyse zijn samengevat in verschillende reviews.46,47,49,50 Vitamine E en producten worden verkregen uit natuurlijke producten, voedselmatrices, en biologische monsters door directe extractie, extractie in vaste fase, en verzeping. Er moet op gelet worden dat tijdens de bereiding van de monsters en de analyse geen kunstmatige oxidatie en ontleding optreedt. Het gebruik van elektrochemische (amperometrische), fluorometrische (Ex. 290-295 nm, Em. 320-330 nm), of MS-detectie is veel gevoeliger en specifieker dan de conventionele UV-detectie. Tocol, 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltridecyl)-6-chromanol, is wellicht de beste verbinding om als interne standaard te gebruiken, omdat de eigenschappen vergelijkbaar zijn met die van vitamine E. Deuteriumgelabeld α-tocoferolacetaat wordt algemeen gebruikt als standaard in MS-analyses. Bij de meeste analyses van vitamine E wordt atmosferische chemische ionisatie (APCI) in de positieve ionisatiestand gebruikt. Opgemerkt zij dat superkritische-fluïd-chromatografie met CO2 en ethanol als mobiele fase, NH2 als stationaire fase, en massaspectrometrie voor de detectie en kwantificering van vitamine E-homologen is voorgesteld als een “groenere” analytische strategie.51,52

1.7 Functies en toepassingen

Vitamine E is een fysiologisch essentieel micronutriënt en is toegepast op verschillende gebieden, waaronder geneeskunde, farmaceutica, cosmetica, en voedingsmiddelen. Aangenomen wordt dat vitamine E een belangrijke rol speelt bij de bevordering van de gezondheid en de preventie en/of behandeling van sommige ziekten en aandoeningen. De dagelijks aanbevolen inname is 15 mg (22,4 IU, Internationale Eenheid) voor volwassenen .

Meerdere functies van vitamine E zijn aangetoond of voorgesteld, waaronder (1) antioxidant door het wegvangen van vrije radicalen, vooral peroxylradicalen, en singlet zuurstof, (2) membraanstabilisatie door complexen te vormen met destabiliserende moleculen om zo verstoring van het amfipathisch evenwicht binnen de structuur te voorkomen, (3) fysiologische regulator van enzymactiviteit, cellulaire signalering, (3) fysiologische regulator van enzymactiviteit, celsignalering, celproliferatie en genexpressie, die niet rechtstreeks verband houdt met antioxidantwerking, (4) remming van de bloedplaatjesstolling, (5) preventie van ziekten, waaronder neurologische aandoeningen, hart- en vaatziekten, leeftijdsgebonden oog- en huidschade, en onvruchtbaarheid, en (6) biocompatibele modificator van biomaterialen en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld in polyethyleen met een hoog molecuulgewicht dat in heup- en knie-implantaten wordt gebruikt. Er is betoogd dat tocotriënolen extra positieve gezondheidseffecten bezitten naast die van tocoferolen, waaronder bijvoorbeeld inductie van immuunreacties en verlaging van het serumcholesterolgehalte.53-55

Van deze functies is de rol van vitamine E als antioxidant tegen lipide peroxidatie door vrije radicalen ondubbelzinnig aangetoond, en het lijkt erop dat dit de belangrijkste fysiologische functie van deze vitamine is. Vitamine E remt ook de luchtoxidatie van voedingsmiddelen, oliën en industriële materialen, waardoor hun levensduur wordt verlengd. De fysiologische betekenis van andere functies die geen verband houden met de antioxidantfunctie moet in een toekomstige studie worden vastgesteld.

Vitamine E wordt op grote schaal gebruikt als voedingssupplement, op zichzelf of samen met andere micronutriënten zoals vitamine C, om de gezondheid te bevorderen en het risico op ziekten te verminderen of ziekten te voorkomen waarvan wordt aangenomen dat ze ontstaan door schadelijke oxidatieve modificatie van biologische moleculen. Vitamine E wordt gebruikt om sommige voedingsmiddelen en dranken te verrijken.

Een tekort aan vitamine E is ongewoon, aangezien typische diëten voldoende hoeveelheden lijken te leveren, hoewel ondervoeding en genetische aandoeningen kunnen leiden tot een tekort aan vitamine E. Premature baby’s met een zeer laag geboortegewicht kunnen een tekort aan vitamine E hebben. Verder hebben mensen met vetstofwisselingsstoornissen56 en erfelijke aandoeningen waarbij het α-tocoferoltransferproteïne (α-TTP) in de lever defect is of afwezig57 of waarbij er verlaagde niveaus van selenoproteïnen58 zijn, een grotere kans op een vitamine E-tekort en hebben hoge doses extra vitamine E nodig.

De potentiële rol van vitamine E tegen parodontale aandoeningen,59 nonalcoholische steatohepatitis,60 en sarcopenie61 heeft aandacht gekregen. Onvoldoende inname van micronutriënten (vitamines en fosfor) werd significant geassocieerd met de ernst van parodontale aandoeningen.62 Een systematische review toonde een significante verbetering van parodontale parameters door vitamine E en lycopeen.63 Vitamine E kan leeftijdsgebonden skeletdisfunctie verzachten en spierregeneratie bevorderen, waardoor sarcopenie wordt verminderd.64

Vitamine E wordt ook gebruikt voor biomedische materialen. α-Tocoferol wordt gemengd met een dialysemembraan voor klinische behandeling van chronische hemodialysepatiënten om de stabiliteit en functies te verbeteren.65 Met vitamine E-mengsel vermengd polyethyleen met ultrahoog moleculair gewicht (UHMWPE) is ontwikkeld als materiaal voor gebruik in totale knie- en heupprothesen.66 α-Tocoferol wordt aanvaard om de oxidatieweerstand te verbeteren met behoud van slijtvastheid en vermoeiingssterkte.

De slechte oplosbaarheid van vitamine E in water heeft de toepassing ervan sterk beperkt. Onderzoek om zowel de orale als de lokale inkapseling en formulering van vitamine E te verbeteren is op grote schaal uitgevoerd en er zijn verschillende toedieningssystemen voor vitamine E ontwikkeld om dit probleem op te lossen en de oplosbaarheid, permeatie en biologische beschikbaarheid te verbeteren. Liposomen,67 nano-emulsies, en lipidennanodeeltjes68 zijn enkele voorbeelden.69 De tocoferylester van polyethyleenglycol en tocoferylfosfaat zijn oplosbaar in water. Polyethyleenconjugaten van tocotriënolen zijn ook bestudeerd.28

Polyfenolen uit de voeding zoals quercetine worden tijdens de absorptie in het lichaam omgezet in glucoside- en/of sulfaatderivaten, of hun O-methylderivaten, en komen als deze geconjugeerde metabolieten in het circulerende bloed voor. De vorming van de metabolieten van tocoferol zoals glucoside-, sulfaat- en O-methylderivaten in vivo is niet gerapporteerd, maar α-tocoferol glucoside werd gesynthetiseerd uit 2-hydroxymethyl-2,5,7,8-tetramethylchromaan-6-ol en maltose door transglycosylering met α-glucosidase van Saccharomyces species.70 Het geglycosyleerde product, 2-(α-d-glucopyranosyl)methyl-2,5,7,8-tetramethylchromaan-6-ol, is oplosbaar in water en werkt als een radicaal verjagende antioxidant.70,71 δ-Tocoferol glucoside werd bereid en de effecten ervan tijdens de topische toepassing op de huid werden bestudeerd.72

Een belangrijke vraag is of elke vitamine E-isovorm al dan niet zijn eigen specifieke functie uitoefent die niet gedeeld wordt met andere isovormen. Er is betoogd dat tocotriënol bepaalde functies uitoefent die tocoferol niet uitoefent, en dat tocoferol dergelijke tocotriënolfuncties verstoort.42 Deze belangrijke kwesties moeten in toekomstige studies worden opgehelderd.

1.8 Stabiliteit

Vitamine E is stabiel bij omgevingstemperatuur, maar wordt gemakkelijk geoxideerd bij hoge temperatuur, onder licht of in een alkalisch medium. Braden is een van de meest gebruikte methoden om voedsel te bereiden en tijdens het braden, meestal tussen 160-190 °C, wordt vitamine E geoxideerd tot ingewikkelde mengsels van producten, waaronder tocored (5,6-tocoferyldion) en dimeren, waarvan wordt aangenomen dat ze worden gevormd door een recombinatie van tocoferoxylradicalen. α-Tocoferol wordt geoxideerd tot α-tocoferoxy-radicaal door overgangsmetaalionen zoals ferri-ionen (Fe3+) en koper-ionen (Cu2+).

  1. H. M. Evans en K. S. Bishop, Science,1922, 56, 650 CrossRef CAS PubMed.
  2. E. Niki and M. G. Traber, Ann. Nutr. Metab.,2012, 61, 207 CrossRef CAS PubMed.
  3. H. M. Evans, O. H. Emerson and G. A. Emerson, J. Biol. Chem.,1936, 113, 319 Search PubMed.
  4. E. Fernholz J. Am. Chem. Soc.,1938, 60, 700 CrossRef CAS.
  5. J. Bunyan, D. McHale, J. Green and S. Marcinkiewicz, Br. J. Nutr.,1961, 15, 253 CrossRef CAS.
  6. J. F. Pennock, F. W. Hemming and J. D. Kerr, Biochem. Biophys. Res. Commun.,1964, 30, 542 CrossRef.
  7. H. S. Olcott and O. H. Emerson, J. Am. Chem. Soc.,1937, 59, 1008 CrossRef CAS.
  8. L. Packer Am. J. Clin. Nutr.,1991, 53, 1050S CrossRef CAS.
  9. W. A. Pryor Free Radical Biol. Med.,2000, 28, 141 CrossRef CAS.
  10. M. G. Traber en J. Atkinson, Free Radical Biol. Med.,2007, 43, 4 CrossRef CAS.
  11. E. Niki Free Radical Biol. Med.,2014, 66, 3 CrossRef CAS.
  12. A. Azzi Free Radical Biol. Med.,2007, 43, 16 CrossRef CAS.
  13. R. Brigelius-Flohé en F. Galli, Mol. Nutr. Food Res.,2010, 54, 583 CrossRef.
  14. F. Galli, A. Azzi en M. Birringer, et al., Free Radical Biol. Med.,2017, 102, 16 CrossRef CAS.
  15. A. Matsumoto, S. Takahashi, K. Nakano en S. Kijima, J. Jpn. Oil Chem. Soc.,1995, 44, 593 CrossRef CAS.
  16. C. Mariani en G. Bellan, Riv. Ital. Sostanze Grasse,1996, 73, 533 CrossRef CAS.
  17. S. Strohschein, C. Rentel, T. Lacker, E. Bayer and K. Albert, Anal. Chem.,1999, 71, 1780 CrossRef CAS.
  18. M. H. Ng, Y. M. Choo, A. N. Ma, C. H. Chuah and M. A. Hashim, Lipids,2004, 39, 1031 CrossRef CAS.
  19. C. W. Puah, Y. M. Choo, A. N. Ma and C. H. Chuah, Am. J. Appl. Sci.,2007, 4, 374 CrossRef CAS.
  20. M. Mozzon, D. Pacetti, N. G. Frega en P. Lucci, J. Am. Oil Chem. Soc.,2015, 92, 717 CrossRef CAS.
  21. P. T. Gee, C. Y. Liew, M. C. Thong en M. C. Gay, Food Chem.,2016, 196, 367 CrossRef CAS.
  22. A. Irías-Mata, W. Stuetz en N. Sus, et al., J. Agric. Food Chem.,2017, 65, 7476 CrossRef.
  23. B. Butinar, M. Bučar-Miklavčič, C. Mariani en P. Raspor, Food Chem.,2011, 128, 505 CrossRef CAS.
  24. S. Hammann, M. Englert, M. Müller and W. Vetter, Anal. Bioanal. Chem.,2015, 407, 9019 CrossRef CAS.
  25. A. Fiorentino, C. Mastellone, B. D’Abrosca, S. Pacifico, M. Scognamiglio, G. Cefarelli, R. Caputo en P. Monaco, Food Chem.,2009, 115, 187 CrossRef CAS.
  26. J. Kruk, A. Pisarski and R. J. Szymanska, Plant Physiol.,2011, 168, 2021 CrossRef CAS.
  27. Y. Yamamoto, N. Maita, A. Fujisawa, J. Takashima, Y. Ishii and W. C. Dunlap, J. Nat. Prod.,1999, 62, 1685 CrossRef CAS.
  28. A. Abu-Fayyad, F. Behery en A. A. Sallam, et al., Eur. J. Pharm. Biopharm.,2015, 96, 185 CrossRef CAS.
  29. R. J. Sokol, N. Butler-Simon en C. Conner, et al., Gastroenterology,1993, 104, 1727 CrossRef CAS.
  30. Pub chem, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/alpha-Tocopherol.
  31. M. Lucarini and G. F. Pedulli, Chem. Soc. Rev.,2010, 39, 2106 RSC.
  32. K. Mukai, A. Tokunaga, S. Itoh, Y. Kanesaki, A. Ouchi, K. Ohara, S. Nagaoka and K. Abe, Biofactors,2008, 32, 49 CrossRef CAS.
  33. S. Munné-Bosch Vitam. Horm.,2007, 76, 375 Zoeken PubMed.
  34. L. Mène-Saffrané Antioxidants,2017, 7, 2 CrossRef.
  35. D. DellaPenna J. Plant Physiol.,2005, 162, 729 CrossRef CAS.
  36. E. L. Syväoja, V. Pironen, P. Varo, P. Koivistoinen and K. Salminen, J. Am. Oil Chem. Soc.,1986, 63, 328 CrossRef.
  37. H. Schwartz, V. Ollilainen, V. Piironen and A. M. Lampi, J. Food Compos. Anal.,2008, 21, 152 CrossRef CAS.
  38. J. Frank, X. M. Chin, C. Schrader, G. P. Eckert and G. Rimbach, Ageing Res. Rev.,2012, 11, 163 CrossRef CAS.
  39. P. Goufo en H. Trindade, Food Sci. Nutr.,2014, 2, 75 CrossRef CAS.
  40. Y. F. Wong, A. Makahleh, B. Saad, M. N. Ibrahim, A. A. Rahim en N. Brosse, Talanta,2014, 130, 299 CrossRef.
  41. F. Shahidi en A. C. de Camargo, Int. J. Mol. Sci.,2016, 17, CrossRef CAS.pii: E1745
  42. A. M. Trias and B. Tan, Tocotrienols, B. Tan, R. R. Watson and V. R. Preedy, CRC Press, Boca Raton, 2013, ch. 5, p. 61 Search PubMed.
  43. P. Sookwong, K. Nakagawa, K. Murata and T. Miyazawa, J. Agric. Food Chem.,2007, 55, 461 CrossRef CAS.
  44. N. Frega, M. Mozzou and F. Bocci, J. Am. Oil Chem. Soc.,1998, 75, 1723 CrossRef CAS.
  45. T. Netscher Vitam. Horm.,2007, 76, 155 CrossRef CAS.
  46. K. Abe en A. Matsumoto, Vitamin E – Its Usefulness in Health and Curing Diseases, M. Mino, H. Nakamura, A. T. Diplock and H. Kayden, Japan Scientific Societies Press, Tokyo, 1993, pp. 13-19 Search PubMed.
  47. E. Bartosinska, M. Buszewska-Forajta and D. Siluk, J. Pharm. Biomed. Anal.,2016, 127, 156 CrossRef CAS.
  48. W. M. Stöggl, C. W. Huck, H. Scherz, M. Popp en G. K. Bonn, Chromatographia,2001, 54, 179 CrossRef.
  49. B. Cervinkova, L. K. Kremova, D. Solichova, B. Melichar en P. Solich, Anal. Bioanal. Chem.,2016, 408, 2407 CrossRef CAS.
  50. J. Y. Fu, T. T. Htar, L. De Silva, D. M. Tan en L. H. Chuah, Molecules,2017, 22, 233 CrossRef.
  51. T. Yarita, A. Nomura, K. Abe en Y. Takeshita, J. Chromatogr.,1994, 679, 329 CrossRef CAS.
  52. M. Mejean, A. Brunelle and D. Touboul, Anal. Bioanal. Chem.,2015, 407, 5133 CrossRef CAS.
  53. K. Nesaretnam, W. W. Yew en M. B. Wahid, Eur. J. Lipid Sci. Technol.,2007, 109, 445 CrossRef CAS.
  54. C. K. Sen, S. Khanna and S. Roy, Mol. Aspects Med.,2007, 28, 692 CrossRef CAS.
  55. Tocotrienols, B. Tan, R. R. Watson and V. R. Preedy, CRC Press, Boca Raton, 2013, Search PubMed.
  56. K. V. Kowdley, J. B. Mason, S. N. Meydani, S. Cornwall en R. J. Grand, Gastroenterology,1992, 102, 2139 CrossRef CAS.
  57. K. Ouahchi, M. Arita en H. Kayden, et al., Nat. Genet.,1995, 9, 141 CrossRef CAS PubMed.
  58. Y. Saito, M. Shichiri en T. Hamajima, et al., J. Lipid Res.,2015, 56, 2172 CrossRef CAS.
  59. G. Zong, A. E. Scott, H. R. Griffiths, P. L. Zock, T. Dietrich en R. S. Newson, J. Nutr.,2015, 145, 893 CrossRef CAS.
  60. A. J. Sanyal, N. Chalasani en K. V. Kowdley, et al., N. Engl. J. Med.,2010, 362, 1675 CrossRef CAS.
  61. E. Chung, H. Mo en S. Wang, et al., Nutr. Res.,2018, 49, 23 CrossRef CAS PubMed.
  62. P. P. Luo, H. S. Xu en S. P. Wu, Aust. Dent. J.,2018, 63, 193 CrossRef.
  63. F. W. Muniz, S. B. Nogueira, F. L. Mendes, C. K. Rösing, M. M. Moreira, G. M. de Andrade en R. S. Carvalho, Arch. Oral Biol.,2015, 60, 1203 CrossRef CAS.
  64. A. Ble, A. Cherubini en S. Volpato, et al., J. Gerontrol. A, Bio. Sci. Med. Sci.,2006, 61, 278 CrossRef.
  65. G. D’Arrigo, R. Baggetta, G. Tripepi, F. Galli en D. Bolignano, Blood Purif.,2017, 43, 101 CrossRef PubMed.
  66. A. Turner, Y. Okubo en S. Teramura, et al., J. Mech. Behav. Biomed. Mater.,2014, 31, 21 CrossRef CAS.
  67. S. Koudelka, P. Turanek-Knotigova en J. Masek, et al., J. Controlled Release,2015, 207, 59 CrossRef CAS.
  68. S. Hama en K. Kogure, Biol. Pharm. Bull.,2014, 37, 196 CrossRef CAS.
  69. V. Saez, I. D. L. Souza en C. R. E. Mansur, Int. J. Cosmet. Sci.,2018, 40, 103 -116 CrossRef CAS.
  70. H. Murase, R. Yamauchi, K. Kato, T. Kunieda en J. Terao, Lipids,1997, 32, 73 CrossRef CAS.
  71. H. Murase, J. H. Moon, R. Yamauchi, K. Kato, T. Kunieda, T. Yoshikawa and J. Terao, Free Radical Biol. Med.,1998, 24, 217 CrossRef CAS.
  72. A. Mavon, V. Raufast and D. Redoules, J. Controlled Release,2004, 100, 221 CrossRef CAS PubMed.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.