Buspirone HCl -. Waarschuwingen Buspirone hydrochloride

Storing van cognitieve en motorische prestaties

Studies wijzen uit dat buspiron minder sederend is dan andere anxiolytica en dat het geen significante functionele stoornis veroorzaakt. Het is echter mogelijk dat de effecten op het CZS bij een individuele patiënt niet voorspelbaar zijn. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd voor het besturen van een auto of het gebruik van complexe machines totdat zij er redelijk zeker van zijn dat behandeling met buspiron hen niet nadelig beïnvloedt.

Hoewel formele studies naar de interactie van buspiron met alcohol aangeven dat buspiron de door alcohol veroorzaakte stoornissen in motorische en mentale prestaties niet verhoogt, is het verstandig om gelijktijdig gebruik van alcohol en buspiron te vermijden.

Mogelijke ontwenningsreacties bij sederende/hypnotische/xiolytische drugsafhankelijke patiënten

Omdat buspiron geen kruistolerantie vertoont met benzodiazepinen en andere gebruikelijke sederende/hypnotische drugs, zal het niet het ontwenningssyndroom blokkeren dat vaak optreedt bij het staken van de therapie met deze drugs. Daarom is het raadzaam om patiënten, vooral patiënten die chronisch een CNS-depressivum hebben gebruikt, geleidelijk te onttrekken aan hun eerdere behandeling voordat de therapie met buspiron wordt gestart. Rebound- of ontwenningsverschijnselen kunnen gedurende verschillende perioden optreden, deels afhankelijk van het type geneesmiddel, en de effectieve halfwaardetijd van eliminatie.

Het ontwenningssyndroom van sedatieve/hypnotische/anxiolytische geneesmiddelen kan zich voordoen als elke combinatie van prikkelbaarheid, angst, agitatie, slapeloosheid, tremor, buikkrampen, spierkrampen, braken, zweten, griepachtige verschijnselen zonder koorts, en soms, zelfs als toevallen.

Possible Concerns Related to Buspirone’s Binding to Dopamine Receptors

Omdat buspirone kan binden aan centrale dopamine receptoren, is er een vraag gesteld over de mogelijkheid om acute en chronische veranderingen in dopamine-gemedieerde neurologische functie te veroorzaken (bijv, dystonie, pseudo-parkinsonisme, akathisia en tardieve dyskinesie). Klinische ervaring in gecontroleerde onderzoeken heeft geen significante neurolepticumachtige activiteit aan het licht gebracht; wel is een syndroom van rusteloosheid, dat kort na het begin van de behandeling optreedt, gerapporteerd bij een klein deel van de met buspirone behandelde patiënten. Dit syndroom kan op verschillende manieren worden verklaard. Buspiron kan bijvoorbeeld de centrale noradrenerge activiteit verhogen; als alternatief kan het effect worden toegeschreven aan dopaminerge effecten (d.w.z. akathisia vertegenwoordigen). Zie ADVERSE REACTIES: Postmarketing Experience.

Om een veilig en effectief gebruik van buspironehydrochloridetabletten te garanderen, moeten de volgende informatie en instructies aan patiënten worden gegeven:

• Neem geen monoamine-oxidaseremmer (MAOI) in. Vraag uw zorgverlener of apotheker als u niet zeker weet of u een MAO-remmer gebruikt, inclusief het antibioticum linezolid.

• Neem geen MAO-remmer binnen 2 weken na het stoppen met buspiron tenzij uw arts u dit heeft opgedragen

• Neem geen buspiron als u in de afgelopen 2 weken bent gestopt met het innemen van een MAO-remmer tenzij uw arts u dit heeft opgedragen.

• Informeer uw arts over alle geneesmiddelen, op recept of zonder recept, alcohol, of drugs die u nu gebruikt of van plan bent te gebruiken tijdens uw behandeling met buspiron.

• Informeer uw arts als u zwanger bent, of als u van plan bent zwanger te worden, of als u zwanger wordt terwijl u buspiron gebruikt

• Informeer uw arts als u borstvoeding geeft aan een zuigeling.

• Totdat u ervaart hoe deze medicatie u beïnvloedt, mag u geen auto besturen of potentieel gevaarlijke machines bedienen.

• U moet buspirone hydrochloride consequent innemen, ofwel altijd met of altijd zonder voedsel.

• Tijdens uw behandeling met buspiron dient u het drinken van grote hoeveelheden grapefruitsap te vermijden.

Er zijn geen specifieke laboratoriumonderzoeken aanbevolen.

Psychotrope middelen

MAO-remmers: Het gebruik van monoamine-oxidaseremmers (MAO-remmers) bedoeld voor de behandeling van depressie met buspiron of binnen 14 dagen na het stoppen van de behandeling met buspiron is gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op serotoninesyndroom en/of verhoogde bloeddruk. Het gebruik van buspiron binnen 14 dagen na het stoppen van een MAO-remmer bedoeld voor de behandeling van depressie is eveneens gecontra-indiceerd.

Starten met buspiron bij een patiënt die wordt behandeld met omkeerbare MAO-remmers zoals linezolid of intraveneus methyleenblauw is eveneens gecontra-indiceerd vanwege een verhoogd risico op het serotoninesyndroom. (zie WAARSCHUWINGEN, DOSERING EN TOEDIENING EN CONCOMITANT DRUG)

Amitriptyline: Na toevoeging van buspiron aan het doseringsschema van amitriptyline werden geen statistisch significante verschillen waargenomen in de steady-state farmacokinetische parameters (Cmax, AUC en Cmin) van amitriptyline of de metaboliet nortriptyline.

Diazepam: Na toevoeging van buspiron aan het doseringsschema van diazepam werden geen statistisch significante verschillen in de steady-state farmacokinetische parameters (Cmax, AUC, en Cmin) waargenomen voor diazepam, maar verhogingen van ongeveer 15% werden waargenomen voor nordiazepam, en er werden geringe bijwerkingen (duizeligheid, hoofdpijn, en misselijkheid) waargenomen.

Haloperidol: In een studie bij normale vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van buspiron en haloperidol in verhoogde serum haloperidolconcentraties. De klinische betekenis van deze bevinding is niet duidelijk.

Nefazodon: (zie Inhibitors and Inducers of Cytochrome P450 3A4 ).

Trazodon: Er is één rapport dat suggereert dat het gelijktijdig gebruik van trazodone hydrochloride en buspiron mogelijk 3- tot 6-voudige verhogingen op SGPT (ALT) heeft veroorzaakt bij enkele patiënten. In een vergelijkbaar onderzoek waarin getracht werd deze bevinding te repliceren, werd geen interactief effect op levertransaminasen vastgesteld.

Triazolam/Flurazepam: Gelijktijdige toediening van buspiron met triazolam of flurazepam leek de sedatieve effecten van beide benzodiazepinen niet te verlengen of te versterken.

Andere psychotropica: Omdat de effecten van gelijktijdige toediening van buspiron met de meeste andere psychotrope geneesmiddelen niet zijn onderzocht, dient het gelijktijdig gebruik van buspiron met andere CNS-actieve geneesmiddelen met voorzichtigheid te worden benaderd.

remmers &inductoren van cytochroom p450 3a4 (cyp3a4)

Buspiron is in vitro aangetoond te worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Deze bevinding is consistent met de in vivo interacties die zijn waargenomen tussen buspiron en de volgende stoffen:

Diltiazem en verapamil: In een onderzoek met negen gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van buspiron (10 mg als eenmalige dosis) met verapamil (80 mg t.i.d.) of diltiazem (60 mg t.i.d.)) verhoogde de plasma-buspironconcentraties (verapamil verhoogde de AUC en Cmax van buspiron met het 3,4-voudige, terwijl diltiazem de AUC en Cmax met respectievelijk het 5,5-voudige en 4-voudige deed toenemen). Bijwerkingen die kunnen worden toegeschreven aan buspiron kunnen waarschijnlijker zijn tijdens gelijktijdige toediening met diltiazem of verapamil. Latere dosisaanpassing kan noodzakelijk zijn en dient te worden gebaseerd op klinische beoordeling.

Erytromycine: In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van buspiron (10 mg als eenmalige dosis) met erytromycine (1,5 g/dag gedurende 4 dagen) de plasma buspironconcentraties (5-voudige toename in Cmax en 6-voudige toename in AUC). Deze farmacokinetische interacties gingen gepaard met een verhoogde incidentie van bijwerkingen toe te schrijven aan buspiron. Indien de twee geneesmiddelen in combinatie worden gebruikt, wordt een lage dosis buspiron (bijv. 2,5 mg b.i.d.) aanbevolen. Latere dosisaanpassing van een van beide geneesmiddelen moet worden gebaseerd op klinische beoordeling.

Grapefruitsap: In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van buspiron (10 mg als eenmalige dosis) met grapefruitsap (200 ml dubbele sterkte t.i.d. gedurende 2 dagen) de plasma buspironconcentraties (4,3-voudige toename in Cmax; 9,2-voudige toename in AUC). Patiënten die buspiron krijgen, moet worden geadviseerd het drinken van dergelijke grote hoeveelheden grapefruitsap te vermijden.

Itraconazol: In een studie bij gezonde vrijwilligers verhoogde gelijktijdige toediening van buspiron (10 mg als eenmalige dosis) met itraconazol (200 mg/dag gedurende 4 dagen) de plasma buspironconcentraties (13-voudige toename van de Cmax en 19-voudige toename van de AUC). Deze farmacokinetische interacties gingen gepaard met een verhoogde incidentie van bijwerkingen toe te schrijven aan buspiron. Als de twee geneesmiddelen in combinatie worden gebruikt, wordt een lage dosis buspiron aanbevolen (bijvoorbeeld 2,5 mg per dag). Latere dosisaanpassing van een van beide geneesmiddelen moet worden gebaseerd op klinische beoordeling.

Nefazodon: In een onderzoek naar de steady-state farmacokinetiek bij gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van buspiron (2,5 of 5 mg b.i.d.) met nefazodon (250 mg b.i.d.) in duidelijke verhogingen van de plasma buspironconcentraties (verhogingen tot 20-voud in Cmax en tot 50-voud in AUC) en statistisch significante verlagingen (ongeveer 50%) van de plasmaconcentraties van de buspironmetaboliet 1-PP. Met 5 mg b.i.d. doses buspiron werden lichte verhogingen in AUC waargenomen voor nefazodon (23%) en de metabolieten hydroxynefazodon (HO-NEF) (17%) en meta-chlorofenylpiperazine (9%). Lichte toenames in Cmax werden waargenomen voor nefazodon (8%) en zijn metaboliet HO-NEF (11%). Proefpersonen die buspiron 5 mg b.i.d. en nefazodon 250 mg b.i.d. kregen, werden geconfronteerd met licht gevoel in het hoofd, asthenie, duizeligheid en slaperigheid, bijwerkingen die ook werden waargenomen met een van beide geneesmiddelen alleen. Als de twee geneesmiddelen in combinatie moeten worden gebruikt, wordt een lage dosis buspiron aanbevolen (bijvoorbeeld 2,5 mg per dag). Latere dosisaanpassing van een van beide geneesmiddelen moet worden gebaseerd op klinische beoordeling.

Rifampine: In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers verminderde gelijktijdige toediening van buspiron (30 mg als eenmalige dosis) met rifampine (600 mg/dag gedurende 5 dagen) de plasmaconcentraties (83,7% afname in Cmax; 89,6% afname in AUC) en de farmacodynamische effecten van buspiron. Als de twee geneesmiddelen in combinatie moeten worden gebruikt, moet de dosering van buspiron mogelijk worden aangepast om het anxiolytische effect te behouden

Andere remmers en inductoren van CYP3A4: Stoffen die CYP3A4 remmen, zoals ketoconazol of ritonavir, kunnen het buspironmetabolisme remmen en de plasmaconcentraties van buspiron verhogen, terwijl stoffen die CYP3A4 induceren, zoals dexamethason of bepaalde anticonvulsiva (fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine), de snelheid van het buspironmetabolisme kunnen verhogen. Als een patiënt is getitreerd tot een stabiele dosering buspiron, kan een dosisaanpassing van buspiron noodzakelijk zijn om bijwerkingen toe te schrijven aan buspiron of verminderde anxiolytische activiteit te voorkomen. Bij toediening met een krachtige remmer van CYP3A4 wordt daarom een lage dosering van buspiron aanbevolen, die met voorzichtigheid wordt gebruikt. Bij gebruik in combinatie met een krachtige inducer van CYP3A4 kan het nodig zijn de dosering van buspiron aan te passen om de anxiolytische werking te behouden.

Cimetidine: Gelijktijdige toediening van buspiron met cimetidine bleek de Cmax (40%) en Tmax (2-voudig) te verhogen, maar had minimale effecten op de AUC van buspiron.

In vitro verdringt buspiron vastgebonden geneesmiddelen zoals fenytoïne, propranolol en warfarine niet van serumeiwitten. Er is echter één melding geweest van een verlengde protrombinetijd toen buspiron werd toegevoegd aan het schema van een patiënt die met warfarine werd behandeld. De patiënt kreeg ook chronisch fenytoïne, fenobarbital, digoxine en levothyroxinenatrium. In vitro kan buspiron minder goed gebonden geneesmiddelen zoals digoxine verdringen. De klinische betekenis van deze eigenschap is onbekend.

Therapeutische niveaus van aspirine, desipramine, diazepam, flurazepam, ibuprofen, propranolol, thioridazine, en tolbutamide hadden slechts een beperkt effect op de mate van binding van buspiron aan plasma-eiwitten (zie CLINICAL PHARMACOLOGY).

Buspirone hydrochloride kan interfereren met de urinaire metanefrine/catecholaminebepaling. Het is bij routine-analyses voor feochromocytoom abusievelijk gelezen als metanefrine, wat resulteerde in een vals-positief laboratoriumresultaat. Buspirone hydrochloride moet daarom gedurende ten minste 48 uur worden gestaakt voordat een urineverzameling voor catecholaminen wordt uitgevoerd.

Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor het carcinogeen potentieel bij ratten tijdens een onderzoek van 24 maanden bij ongeveer 133 maal de maximale aanbevolen orale dosis voor de mens; of bij muizen tijdens een onderzoek van 18 maanden bij ongeveer 167 maal de maximale aanbevolen orale dosis voor de mens.

Met of zonder metabole activering induceerde buspiron geen puntmutaties in vijf stammen Salmonella typhimurium (Ames-test) of muizenlymfoom L5178YTK+ celkweken, noch werd DNA-schade waargenomen met buspiron in Wi-38 menselijke cellen. Chromosomale afwijkingen of abnormaliteiten traden niet op in beenmergcellen van muizen die één of vijf dagelijkse doses buspiron kregen.

Volwassenheid Categorie B: Er werden geen vruchtbaarheidsstoornissen of schade aan de foetus waargenomen in voortplantingsstudies uitgevoerd bij ratten en konijnen bij buspiron doses van ongeveer 30 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens. Bij mensen zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies tijdens de zwangerschap uitgevoerd. Omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie bij de mens, dient dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt indien dit duidelijk nodig is.

Het effect van buspirone hydrochloride op de arbeid en bevalling bij vrouwen is onbekend. Bij voortplantingsstudies bij ratten werden geen nadelige effecten vastgesteld.

De mate van uitscheiding in de moedermelk van buspiron of de metabolieten ervan is niet bekend. Bij ratten echter worden buspiron en zijn metabolieten in de melk uitgescheiden. Toediening van buspiron aan zogende vrouwen dient te worden vermeden indien klinisch mogelijk.

De veiligheid en effectiviteit van buspiron werden geëvalueerd in twee placebogecontroleerde 6 weken durende onderzoeken met in totaal 559 pediatrische patiënten (variërend van 6 tot 17 jaar oud) met GAD. De onderzochte doses waren 7,5 mg tot 30 mg b.i.d. (15-60 mg/dag). Er waren geen significante verschillen tussen buspiron en placebo met betrekking tot de symptomen van GAD volgens de doses die worden aanbevolen voor de behandeling van GAD bij volwassenen. Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat bij identieke doses de plasmablootstelling aan buspiron en de actieve metaboliet 1-PP gelijk aan of hoger zijn bij pediatrische patiënten dan bij volwassenen. Er zijn geen onverwachte veiligheidsbevindingen in verband gebracht met buspiron in deze onderzoeken. Er zijn geen langetermijngegevens over de veiligheid of werkzaamheid bij deze populatie.

In één onderzoek met 6632 patiënten die buspiron kregen voor de behandeling van angst, waren 605 patiënten ≥ 65 jaar oud en 41 ≥ 75 jaar oud; de veiligheids- en werkzaamheidsprofielen voor deze 605 oudere patiënten (gemiddelde leeftijd = 70,8 jaar) waren vergelijkbaar met die in de jongere populatie (gemiddelde leeftijd = 43,3 jaar). Onderzoek van spontaan gerapporteerde ongewenste klinische voorvallen heeft geen verschillen aan het licht gebracht tussen oudere en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere patiënten kan niet worden uitgesloten.

Er waren geen effecten van leeftijd op de farmacokinetiek van buspiron (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE: Speciale Populaties).

Buspiron wordt gemetaboliseerd door de lever en uitgescheiden door de nieren. Een farmacokinetisch onderzoek bij patiënten met verminderde lever- of nierfunctie toonde verhoogde plasmaspiegels en een verlengde halfwaardetijd van buspiron aan. Daarom kan de toediening van buspiron aan patiënten met ernstige lever- of nierfunctiestoornissen niet worden aanbevolen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE).