Articles

Burden of Dilated Perivascular Spaces, an Emerging Marker of Cerebral Small Vessel Disease, Is Highly Heritable

On oktober 3, 2021 by

Introduction

Perivascular spaces (PVS), ook wel Virchow-Robin ruimten genoemd, zijn normale fysiologische structuren gevuld met cerebrospinale MRI signaal-achtige vloeistof en omhuld door piale cellen, die de wand van slagaders, arteriolen, aders en venulen omgeven wanneer zij doordringen in het hersenparenchym. PVS behoren tot het glymfatische systeem en zijn betrokken bij afvalverwijdering, energielevering van substraten en regulering van de bloedstroom.1,2 Onder bepaalde omstandigheden, zoals toenemende leeftijd en cerebrale small vessel disease (cSVD), kunnen PVS verwijden (verwijde perivasculaire ruimte) en op hersen-MRI waarneembaar worden.3-7 Mechanismen die aan deze verwijding ten grondslag liggen, mogelijk als gevolg van verminderde glymfatische klaring, zijn speculatief.1 Er werd aangetoond dat dPVS sterk gecorreleerd zijn met andere MRI-merkers van cSVD, zoals witte stof hyperintensiteit volume (WMHV), lacunaire herseninfarcten (LIs), en cerebrale microbloedingen.3-6,8 We hebben eerder aangetoond dat een hoge graad van dPVS in de basale ganglia (BG) of witte stof (WM) geassocieerd is met een verhoogd risico op het optreden van dementie, onafhankelijk van andere MRI-markers van cSVD, bij oudere personen in de gemeenschap.9

Determinanten van dPVS worden slecht begrepen. De belangrijkste bekende risicofactoren zijn leeftijd en hypertensie, waarbij de laatste sterker geassocieerd is met dPVS in BG. Het identificeren van genetische determinanten van dPVS kan belangrijke aanwijzingen geven over onderliggende moleculaire mechanismen en over de pathofysiologie van cSVD en dementie. Wij hebben getracht de genetische bijdrage aan dPVS te onderzoeken door de erfelijkheidsgraad en de gedeelde erfelijkheidsgraad met andere MRI-markers van cSVD te meten in de Three City (3C) Dijon Study.

Methods

De gegevens die de bevindingen van deze studie ondersteunen, zijn op redelijk verzoek verkrijgbaar bij de corresponderende auteur.

Studypopulatie

De 3C-Dijon Studie is een community-based cohortstudie met 4931 niet-geïnstitutionaliseerde deelnemers van ≥65 jaar die willekeurig werden geselecteerd uit de kiezerslijsten van de stad Dijon tussen 1999 en 2001.10 Deelnemers van <80 jaar die werden ingeschreven tussen juni 1999 en september 2000 (n=2763) werden uitgenodigd om een MRI van de hersenen te ondergaan. Hoewel 2285 deelnemers (82,7%) instemden met deelname vanwege financiële beperkingen, werden MRI-scans slechts bij 1924 deelnemers uitgevoerd. Daarvan hadden 1683 ook een genoom-brede genotypering ondergaan. Na uitsluiting van personen met hersentumoren (n=8), beroerte (n=71), of dementie (n=7) op baseline, bestond de resterende steekproef uit 1597 deelnemers. Visuele beoordeling en kwantificering was beschikbaar bij 1559 deelnemers voor dPVS en 1562 deelnemers voor LI (35 personen met niet-lacunaire herseninfarcten werden uitgesloten); en 1495 deelnemers hadden geautomatiseerde kwantitatieve WMHV metingen. Het studieprotocol werd goedgekeurd door het ethisch comité van het Universitair Ziekenhuis van Kremlin-Bicêtre. Alle deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Genotypering

DNA-monsters van 3C-Dijon-deelnemers werden gegenotypeerd met Illumina Human610Iquad BeadChips in het Centre National de Génotypage, Evry, Frankrijk.

Genotypering werd uitgevoerd op 4263 deelnemers, van wie er 186 werden uitgesloten na kwaliteitscontrole (Methods in het online-only Data Supplement), zodat er in totaal 4077 deelnemers overbleven. De eerste 20 hoofdcomponenten (PC’s) voor de 3C-Dijon-steekproef werden gegenereerd met EIGENSOFT en gebruikt om te corrigeren voor stratificatie naar afkomst van de populatie (Methoden in het online-only gegevenssupplement). Genotypes werden geïmputeerd aan het 1000 Genomes fase I versie 3 referentiepanel (alle etniciteiten) met MaCH 1.0, na toepassing van standaardkwaliteitscontroleprocedures (Methods in het online-only datasupplement). In totaal waren 11 572 501 single-nucleotide polymorfismen (SNP’s) beschikbaar voor analyse na kwaliteitscontrole.

MRI-acquisitie

Rating van dPVS

dPVS werden geëvalueerd door een ervaren lezer (Y.-C.Z.) en gekwantificeerd op een semikwantitatieve schaal. Zij werden gedefinieerd als cerebrospinaal vloeistof-achtige signaal laesies (hypointense op T1 en hyperintense op T2) van ronde, eivormige, of lineaire vorm met een maximale diameter <3 mm, met gladde afgelijnde contouren, en gelegen in gebieden die worden gevoed door perforerende slagaders. Laesies die aan dezelfde criteria voldoen, behalve een diameter ≥ 3 mm, werden zorgvuldig onderzocht op de 3 vlakken (vorm, signaalintensiteit) om ze te onderscheiden van LI en witte stof hyperintensiteit (WMH). Alleen laesies met een typische vasculaire vorm en die welke de oriëntatie van perforerende vaten volgden, werden beschouwd als dPVS.3 In BG en WM, de locaties met de hoogste dichtheid van dPVS, werd het plakje met het grootste aantal dPVS gebruikt voor de beoordeling.3

In BG werden dPVS beoordeeld met een score van 4 graden: graad 1 voor <5 dPVS, graad 2 voor 5 tot 10 dPVS, graad 3 voor >10 dPVS maar nog steeds numeriek, en graad 4 voor ontelbare dPVS resulterend in een cribriform verandering in BG (figuur). In de WM, werden dPVS ook beoordeeld met behulp van een 4-grade score: graad 1 voor <10 dPVS in de totale WM, graad 2 voor >10 dPVS in de totale WM en <10 in het plakje met het grootste aantal dPVS, graad 3 voor 10 tot 20 dPVS in het plakje met het grootste aantal dPVS, en graad 4 voor >20 dPVS in het plakje met het grootste aantal dPVS (figuur).3 In de hippocampus en hersenstam, werden dPVS gedichotomiseerd als aanwezigheid van ≥1 dPVS versus geen. Een globale dPVS-lastvariabele werd geconstrueerd door de dPVS-graden in BG en WM bij elkaar op te tellen en 1 punt toe te voegen voor de aanwezigheid van ≥1 dPVS in de hippocampus en 1 punt voor de aanwezigheid van ≥1 dPVS in de hersenstam. Vanwege het kleine aantal deelnemers in de hoogste categorieën, werden deze gecombineerd (globale score ≥8). De globale variabele was bij visuele inspectie normaal verdeeld (Methods in the online-only Data Supplement).

Figuur. Graad 4 van uitgezette perivasculaire ruimtebelasting in basale ganglia (links) en in witte stof (rechts)3 (axiale T1-gewogen beelden, 3C-Dijon Studie).

Andere MRI-metingen

Een geautomatiseerde en gevalideerde procedure werd gebruikt om WMHV te lokaliseren en te meten.11 Er werden twee subgroepen WMH gedefinieerd: periventriculaire WMH (pvWMH) wanneer de afstand tot het ventriculaire systeem <10 mm was en anders diepe WMH. LI’s werden visueel beoordeeld door dezelfde beoordelaar (Y.-C.Z.) als dPVS en werden gedefinieerd als focale laesies met dezelfde signaalkenmerken als cerebrospinale vloeistof op alle sequenties en met een diameter van 3 tot 15 mm.3 Zij werden onderscheiden van dPVS zoals hierboven beschreven. De grijze stof, WM en cerebrospinale vloeistofvolumes werden geschat met behulp van voxelgebaseerde morfometrie; het intracraniële volume (ICV) werd berekend door deze 3 volumes bij elkaar op te tellen.12

Statistische analyse

Globale dPVS-last werd geanalyseerd als een continue variabele, gezien de normale verdeling, terwijl dPVS-subtypes (WM en BG) werden bestudeerd als gedichotomiseerde variabelen (graad 3-4 versus graad 1-2). Omdat WMHV een scheve verdeling had, gebruikten we natuurlijke log-getransformeerde waarden (Ln), zoals in eerdere analyses.13,14 Fenotypische correlatie tussen MRI-markers van cSVD werd berekend op basis van Spearman correlatie met behulp van SAS software, versie 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC).

Om de erfelijkheidsgraad voor dPVS, WMHV, en LI te schatten, gebruikten we genoom-brede complexe trait analyse (GCTA v1.26.0). Dit komt overeen met het schatten van het aandeel van de fenotypische variantie van MRI-markers van cSVD die wordt verklaard door alle gemeenschappelijke SNP’s die genoombreed beschikbaar zijn, met behulp van een lineaire gemengde modelanalyse (Methods in the online-only Data Supplement).15 Vervolgens hebben we het aandeel van de gedeelde erfelijkheid tussen dPVS-last en WMHV beoordeeld met behulp van SNP-afgeleide genomische relaties en op genomische verwantschap gebaseerde beperkte maximale waarschijnlijkheid (bivariate GREML-methode).16 Met behulp van deze methode, geïmplementeerd in de genoombrede complex trait analysis software, konden we de genetische correlatie schatten tussen dPVS-last en WMHV (globaal en per belangrijkste subtypes, Methods in het online-only Data Supplement). Schatting van genetische correlatie met LI was niet mogelijk (modellen convergeerden niet of leverden afwijkende waarden op). Alle analyses voor erfelijkheidsgraad en gedeelde erfelijkheidsgraad werden uitgevoerd op onverwante individuen, na willekeurige verwijdering van 1 individu van elk paar met geschatte verwantschap >0,125 (genetische verwantschapsmatrix >0,125). Analyses van dPVS-last en WMHV werden gecorrigeerd voor ICV, om rekening te houden met verschillen in hoofdomvang, leeftijd, geslacht, en 20 PCs, zoals aanbevolen door de software.15

We testten de associatie van een genetische risicoscore die bekende onafhankelijke genetische risicovarianten voor WMHV (rs7214628, rs7894407, rs78857879, rs2984613, en rs11679640)14 combineert met dPVS-last met behulp van lineaire regressie (dPVS globaal) of logistische regressie (dPVS in WM en in BG), gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, de eerste 4 PCs, en ICV. De genetische risicoscore werd geconstrueerd door het aantal WMHV risico-allelen over alle onafhankelijke WMHV risicoloci (r2<0,010 tussen SNPs) bij elkaar op te tellen. Deze score was ongewogen omdat de WMHV genoomwijde associatiestudie waaruit de risicoloci werden afgeleid, werd uitgevoerd met behulp van een op z-scores gebaseerde meta-analyse, die geen effectschatting oplevert.

Resultaten

Studiebevolking

Tabel 1. Kenmerken van de deelnemers aan de studie (3C-Dijon studie, n=1562 met MRI van de hersenen en beoordeling van kleine vaataandoeningen in de hersenen)
Karakteristieken
Leeftijd bij MRI, j, gemiddelde±SD 72,8±4.1
Vrouwen, n (%) 951 (60.9)
Systolische bloeddruk, mm Hg 148.8±22.7
Diastolische bloeddruk, mm Hg 84,9±11,5
Pulsdruk, mm Hg 63.9±17.1
Status hypertensie* 1197 (76.6)
Diabetes mellitus type II† 130 (8.34)
Huidige roker 95 (6,1)
Historie van hart- en vaatziekten‡ 64 (4.1)
Body mass index, kg/m2 25.5±3.85
Hypercholesterolemie§ 876 (56.2)
Totaal cholesterol, mmol/L 5,8±0.9
Lage-densiteit-lipoproteïne, mmol/L 3,6±0,8
Triglyceriden, mmol/L 1.2±0,6
Hoge-dichtheid lipoproteïne, mmol/L 1,6±0.4
Onderwijsniveau >baccalaureaat‖ 557 (35,7)

MRI staat voor magnetic resonance imaging.

*Systolische bloeddruk ≥140 mm Hg of diastolische bloeddruk ≥90 mm Hg of antihypertensiva.

†Bloedglucose ≥7 mmol/L±antidiabetica.

‡Inclusief myocardinfarct, arteritis, en hart- en vaatchirurgie (patiënten met beroerte uitgesloten).

§Cholesterolemie ≥6,2 mmol/L of lipidenverlagende behandeling.

‖Finitief middelbareschooldiploma in Frankrijk.

Phenotypische correlaties

Er was een beperkte maar significante fenotypische correlatie (ρ=0.23; P<0.0001) tussen dPVS in BG en dPVS in WM-de 2 belangrijkste subtypes van dPVS. Fenotypische correlaties tussen dPVS en andere MRI-markers van cSVD zijn weergegeven in Tabel 2: alle markers vertoonden een zekere mate van correlatie met P<0,01 (ρ variërend tussen 0,08 en 0,33). De hoogste fenotypische correlatiecoëfficiënt (ρ=0,33; P<0,0001) werd waargenomen tussen dPVS in BG en totaal WMHV of pvWMHV. De correlatie tussen dPVS (globaal) en LI was lager, namelijk 0,18 (P<0,0001; Tabel 2).

Erfbaarheidsanalyse van dPVS en andere MRI-markers van cSVD

De voor leeftijd, geslacht, ICV, en 20 PC gecorrigeerde erfelijkheidsgraad voor dPVS (globaal) werd geschat op 59% (P=0.007) en was het hoogst en significant in de WM, geschat op 79% (P=0.042), vergeleken met BG (Tabel 3). De erfelijkheidsgraad voor aanwezigheid van dPVS in hippocampus en hersenstam was laag (<4%) en niet significant. In een secundaire analyse, waarbij het hoogste kwartiel van dPVS telling in hippocampus en hersenstam werd genomen in plaats van aanwezigheid versus afwezigheid, bleek de erfelijkheidsgraad voor dPVS in hippocampus hoger te zijn, maar nog steeds niet significant (Tabel II in het online Data Supplement). Ter vergelijking, de leeftijd, geslacht, ICV, en 20 PC-gecorrigeerde erfelijkheid voor WMHV werd geëvalueerd op 54% (P=0,010) en significant voor pvWMHV en diepe WMHV, terwijl de leeftijd, geslacht, en 20 PC-gecorrigeerde erfelijkheid voor LI lager en niet-significant was (48%; P=0,278; Tabel 3). Opmerkelijk is dat de erfelijkheidsschattingen van dPVS en andere MRI-markers van cSVD grotendeels ongewijzigd bleven na correctie voor hypertensie en diabetes mellitus – de twee belangrijkste bekende risicofactoren voor cSVD (tabellen III en IV in het online-datasupplement).

Gedeelde erfelijkheid van dPVS met andere MRI-markers van cSVD

Associatie van bekende risicovarianten voor WMHV met dPVS-belasting

We vonden een nominaal significante associatie van een genetische risicoscore die alle gepubliceerde onafhankelijke WMHV-risicovarianten combineert met dPVS in BG (P=0.031), waarbij WMHV-risico-allelen in hun totaliteit geassocieerd waren met een verhoogd risico op hoge dPVS-graden in BG (Tabel 5). Merk op dat deze associatie niet werd aangedreven door één enkele risicovariant voor WMHV (P>0,09 voor individuele SNP-dPVS associaties; Tabel V in het online-only Data Supplement).

Discussie

In een groot bevolkingsonderzoek onder >1500 niet-verwante oudere personen zonder beroerte of dementie, vonden we hoge erfelijkheidsschattingen, afgeleid van genoombrede genotypen, voor dPVS-last, in dezelfde range als erfelijkheidsschattingen voor WMHV, terwijl de erfelijkheidsschatting van LI lager was. Een deel van de geschatte erfelijkheidsgraad voor dPVS en WMHV lijkt gedeeld te worden. We vonden de hoogste genetische correlatie tussen dPVS in BG en WMHV, consistent met de hoge fenotypische correlatie waargenomen tussen WMHV en dPVS op deze locatie. We vonden ook een nominaal significante associatie tussen een genetische risicoscore die bekende genetische risicovarianten voor WMHV combineert met dPVS in BG.

Herleidbaarheid van dPVS is voor zover wij weten nog niet eerder beschreven. Voor WMHV en LI zijn onze resultaten consistent met schattingen uit familiestudies, die een matig tot hoge erfelijkheidsgraad laten zien voor WMH-last (49%-80%)17-21 en een lagere erfelijkheidsgraad voor LI (29%).21 Merk op dat erfelijkheidsschattingen uit familiestudies altijd groter zijn dan erfelijkheidsschattingen op basis van SNP’s, omdat ze alleen de smalle-zin erfelijkheidsgraad vertegenwoordigen.22

De sterkere genetische correlatie van WMHV met dPVS last in BG dan in WM versterkt de hypothese van tenminste gedeeltelijk verschillende processen die ten grondslag liggen aan dPVS in deze 2 locaties.9 Wij beschreven eerder dat de ernst van dPVS in zowel in BG als WM niet noodzakelijkerwijs samenvalt. Inderdaad, onder individuen met graad 4 van dPVS in WM, had slechts 23% ook een graad 3 of 4 in BG, en onder individuen met graad 4 van dPVS in BG, had 42% ook een graad 3 of 4 in WM.3 Wij en anderen hebben ook aangetoond dat vasculaire risicofactor profielen variëren naargelang de dPVS locatie.3,23 Dit wordt verder bevestigd door de huidige bevindingen, die een sterkere fenotypische correlatie en gedeelde genetische variatie aantonen tussen WMHV en dPVS in BG vergeleken met dPVS in WM. Interessant is dat alleen de ernst van dPVS in BG geassocieerd was met een hogere mate van cognitieve achteruitgang bij oudere personen uit de 3C-Dijon Studie9 en met een slechtere verwerkingssnelheid in een cohort van patiënten met cSVD of met een hoog risico op cSVD.24 Interleukine-6 niveaus waren geassocieerd met een hogere ernst van dPVS in BG maar niet in WM.25 Er lijkt dus steeds meer bewijs te zijn dat dPVS ten minste gedeeltelijk verschillende onderliggende risicofactoren, waaronder genetische, en klinische gevolgen kunnen hebben, afhankelijk van hun locatie.

De mechanismen die ten grondslag liggen aan PVS-dilatatie zijn speculatief. Een van de hypothesen is een vermindering van de cerebrospinale vloeistofproductie met het ouder worden, wat leidt tot een afname van de glymfatische klaring en een accumulatie van toxische eiwitten.26-28 Parallel hieraan kan de arteriële wandverstijving die optreedt bij veroudering of ziekte leiden tot een afname van de arteriële pulsatiliteit, wat de dilatatie van de PVS bevordert.28,29 Astrocytaire hypertrofie en verlies van perivasculaire aquaporine-4 polarisatie, leidend tot ontregeling van astrogliaal watertransport, evenals disfunctie van de bloed-hersenbarrière zouden hierbij ook betrokken kunnen zijn.30-33 De meeste hypothetische pathofysiologische routes voor dPVS zijn afgeleid van diermodellen. Het onderzoeken van de genetische determinanten van dPVS met behulp van een onbevooroordeelde genoombrede benadering kan extra inzicht verschaffen in de biologische routes die ten grondslag liggen aan dPVS bij de mens, en mogelijk meer bewijs leveren voor één of meer van de bovengenoemde hypothesen of nieuwe, voorheen onvermoede mechanismen suggereren. De hoge SNP-afgeleide erfelijkheidsschattingen voor dPVS-last suggereren dat het zoeken naar genetische determinanten van dPVS inderdaad een efficiënte benadering zou kunnen zijn. Hoewel de genetische correlatie tussen WMHV en dPVS relatief hoog was, lijkt een aanzienlijk deel van de genetische bijdrage aan dPVS last niet gedeeld te worden met andere MRI-markers van cSVD, wat inspanningen rechtvaardigt om specifiek de genetica van dPVS last te ontcijferen. Het verhogen van het aantal deelnemers en het harmoniseren van dPVS-metingen in bestaande studies,34 evenals het rekening houden met confounding en effectmodificatie door omgevingsrisicofactoren, vooral hypertensie, zullen belangrijk zijn voor toekomstige pogingen.

Sterke punten van onze studie zijn onder meer een grote steekproefomvang in een op een populatie gebaseerde setting met een zorgvuldige beoordeling van dPVS door dezelfde ervaren lezer met behulp van whole-brain MR-beelden met een nauwkeurige beoordeling van de vorm van dPVS op 3-dimensionale millimetrische T1-beelden en differentiatie van WMH en LI met behulp van zorgvuldig onderzoek in de 3 vlakken en verkenning van T2- en protonendichtheidssequenties. Er wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een geautomatiseerde en kwantitatieve beoordeling van de belasting van dPVS, maar deze is nog niet beschikbaar voor gebruik op grote schaal. Strenge kwaliteitscontrolecriteria met strikte verwijdering van verwante personen en correctie voor de 20 eerste PCs werden gebruikt. Omdat MRI-markers van kleine vaatziekten sterk gecorreleerd zijn met leeftijd,3,35 kunnen we restverwarring door leeftijd niet uitsluiten, hoewel ons leeftijdsbereik op het moment van MRI relatief beperkt was en beperkt tot oudere personen (65-80 jaar). Toekomstige studies met grotere steekproeven, waarbij analyses op kleinere leeftijdscategorieën kunnen worden uitgevoerd en ook jongere leeftijdsgroepen kunnen worden betrokken, bij wie de cSVD-last mogelijk meer overerfbaar is, zouden interessant kunnen zijn. Voorzichtigheid is geboden bij het interpreteren van de absolute waarden van erfelijkheid en gedeelde erfelijkheid, gezien de relatief beperkte steekproefgrootte, vooral voor de gedeelde erfelijkheidsanalyses die geen statistische significantie bereiken en daarom als verkennend moeten worden beschouwd. Vergelijking met toekomstige soortgelijke analyses in onafhankelijke steekproeven zal nodig zijn om nauwkeuriger schattingen te verkrijgen.

Conclusies

De huidige studie levert voorlopig bewijs voor een belangrijke genetische bijdrage aan dPVS-last bij oudere personen in de gemeenschap, wat suggereert dat het zoeken naar genetische risicofactoren van dPVS een efficiënte manier kan zijn om de biologische mechanismen te onderzoeken die ten grondslag liggen aan dPVS en om personen te identificeren die een hoog risico lopen op cSVD en de gevolgen daarvan. Verdere studies zijn ook nodig om de klinische betekenis en het belang van dPVS beter te onderzoeken, met mogelijke implicaties voor de preventie van zowel cerebrovasculaire als neurodegeneratieve ziekten.

Acknowledgments

We danken de deelnemers aan de 3C Studie, voor hun belangrijke bijdragen.

Bronnen van financiering

De 3C Studie wordt uitgevoerd in het kader van een samenwerkingsovereenkomst tussen het Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), de Universiteit van Bordeaux, en Sanofi-Aventis. De Fondation pour la Recherche Médicale heeft de voorbereiding en het begin van de studie gefinancierd. De 3C Studie wordt ook gesteund door de Caisse Nationale Maladie des Travailleurs Salariés, Direction Générale de la Santé, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut de la Longévité, Conseils Régionaux van Aquitaine en Bourgogne, Fondation de France, en het Ministerie van Onderzoek-INSERM Programma Cohortes et collections de données biologiques. Dit werk werd gesteund door de National Foundation for Alzheimer’s Disease and Related Disorders, INSERM, de Fédération pour la Recherche sur le Cerveau, Rotary, Lille Génopôle, het Institut Pasteur de Lille, het Centre National de Génotypage, de Universiteit van Lille, het Centre Hospitalier Universitaire de Lille, en het Laboratoire d’excellence Development of Innovative Strategies for a Transdisciplinary Approach to Alzheimer’s disease. Drs. Debette en Tzourio ontvangen een subsidie van het Franse Nationale Agentschap voor Onderzoek, een subsidie van de Fondation Leducq, en van het Gezamenlijk Programma voor Onderzoek naar Neurodegeneratieve Ziekten. Dr Debette ontvangt een subsidie van de European Research Council.

>

Disclosures

None.

Footnotes

  • 1. Jessen NA, Munk AS, Lundgaard I, Nedergaard M. The glymphatic system: a beginner’s guide.Neurochem Res. 2015; 40:2583-2599. doi: 10.1007/s11064-015-1581-6.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2. Marín-Padilla M, Knopman DS. Developmental aspects of the intracerebral microvasculature and perivascular spaces: insights into brain response to late-life diseases.J Neuropathol Exp Neurol. 2011; 70:1060-1069. doi: 10.1097/NEN.0b013e31823ac627.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Zhu YC, Tzourio C, Soumaré A, Mazoyer B, Dufouil C, Chabriat H. Severity of dilated Virchow-Robin spaces is associated with age, blood pressure, and MRI markers of small vessel disease: a population-based study.Stroke. 2010; 41:2483-2490. doi: 10.1161/STROKEAHA.110.591586.LinkGoogle Scholar
  • 4. Doubal FN, MacLullich AM, Ferguson KJ, Dennis MS, Wardlaw JM. Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease.Stroke. 2010; 41:450-454. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.564914.LinkGoogle Scholar
  • 5. Rouhl RP, van Oostenbrugge RJ, Knottnerus IL, Staals JE, Lodder J. Virchow-Robin spaces relate to cerebral small vessel disease severity.J Neurol. 2008; 255:692-696. doi: 10.1007/s00415-008-0777-y.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Potter GM, Doubal FN, Jackson CA, Chappell FM, Sudlow CL, Dennis MS, et al.. Vergrote perivasculaire ruimtes en cerebrale small vessel disease.Int J Stroke. 2015; 10:376-381. doi: 10.1111/ijs.12054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7. Kwee RM, Kwee TC. Virchow-Robin ruimten bij MR beeldvorming.Radiographics. 2007; 27:1071-1086. doi: 10.1148/rg.274065722.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8. Yakushiji Y, Charidimou A, Hara M, Noguchi T, Nishihara M, Eriguchi M, et al.. Topografie en associaties van perivasculaire ruimtes bij gezonde volwassenen: de Kashima scan studie.Neurology. 2014; 83:2116-2123. doi: 10.1212/WNL.000000001054.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9. Zhu YC, Dufouil C, Soumaré A, Mazoyer B, Chabriat H, Tzourio C. Hoge graad van verwijde Virchow-Robin ruimtes op MRI is geassocieerd met verhoogd risico op dementie.J Alzheimers Dis. 2010; 22:663-672. doi: 10.3233/JAD-2010-100378.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10. 3CStudiegroep. Vasculaire factoren en het risico op dementie: opzet van de drie-steden studie en basiskenmerken van de studiepopulatie.Neuroepidemiology. 2003; 22:316-325. doi: 10.1159/000072920.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11. Maillard P, Delcroix N, Crivello F, Dufouil C, Gicquel S, Joliot M, et al.. An automated procedure for the assessment of white matter hyperintensities by multispectral (T1, T2, PD) MRI and an evaluation of its between-centre reproducibility based on two large community databases.Neuroradiology. 2008; 50:31-42. doi: 10.1007/s00234-007-0312-3.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12. Debette S, Wolf C, Lambert JC, Crivello F, Soumaré A, Zhu YC, et al. Abdominale obesitas en lager grijze stof volume: een Mendeliaanse randomisatie studie.Neurobiol Aging. 2014; 35:378-386. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.07.022.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13. Fornage M, Debette S, Bis JC, Schmidt H, Ikram MA, Dufouil C, et al. Genoomwijde associatiestudies van de belasting van de witte hersenstof: het CHARGE consortium. Ann Neurol. 2011; 69:928-939. doi: 10.1002/ana.22403.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14. Verhaaren BF, Debette S, Bis JC, Smith JA, Ikram MK, Adams HH, et al. Multiethnic genome-wide association study of cerebral white matter hyperintensities on MRI.Circ Cardiovasc Genet. 2015; 8:398-409. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000858.LinkGoogle Scholar
  • 15. Yang J, Lee SH, Goddard ME, Visscher PM. GCTA: a tool for genome-wide complex trait analysis.Am J Hum Genet. 2011; 88:76-82. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.11.011.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16. Lee SH, Yang J, Goddard ME, Visscher PM, Wray NR. Estimation of pleiotropy between complex diseases using single-nucleotide polymorphism-derived genomic relationships and restricted maximum likelihood.Bioinformatics. 2012; 28:2540-2542. doi: 10.1093/bioinformatics/bts474.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17. Atwood LD, Wolf PA, Heard-Costa NL, Massaro JM, Beiser A, D’Agostino RB, et al. Genetic variation in white matter hyperintensity volume in the Framingham Study.Stroke. 2004; 35:1609-1613. doi: 10.1161/01.STR.0000129643.77045.10.LinkGoogle Scholar
  • 18. Turner ST, Jack CR, Fornage M, Mosley TH, Boerwinkle E, de Andrade M. Erfelijkheid van leukoaraiosis in hypertensieve broers en zussen.Hypertension. 2004; 43:483-487. doi: 10.1161/01.HYP.0000112303.26158.92.LinkGoogle Scholar
  • 19. Kochunov P, Glahn D, Winkler A, Duggirala R, Olvera RL, Cole S, et al. Analysis of genetic variability and whole genome linkage of whole-brain, subcortical, and ependymal hyperintense white matter volume.Stroke. 2009; 40:3685-3690. doi: 10.1161/STROKEAHA.109.565390.LinkGoogle Scholar
  • 20. DeStefano AL, Seshadri S, Beiser A, Atwood LD, Massaro JM, Au R, et al. Bivariate erfelijkheid van totale en regionale hersenvolumes: de Framingham Studie.Alzheimer Dis Assoc Disord. 2009; 23:218-223. doi: 10.1097/WAD.0b013e31819cadd8.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21. Sachdev PS, Lee T, Wen W, Ames D, Batouli AH, Bowden J, et al.; OATS Research Team. De bijdrage van tweelingen aan de studie van cognitieve veroudering en dementie: de Older Australian Twins Study.Int Rev Psychiatry. 2013; 25:738-747. doi: 10.3109/09540261.2013.870137.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22. Visscher PM, Goddard ME. A general unified framework to assess the sampling variance of heritability estimates using pedigree or marker-based relationships.Genetics. 2015; 199:223-232. doi: 10.1534/genetics.114.171017.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 23. Zhang C, Chen Q, Wang Y, Zhao X, Wang C, Liu L, et al.; Chinese IntraCranial AtheroSclerosis (CICAS) Study Group. Risicofactoren van verwijde Virchow-Robin ruimtes zijn verschillend in verschillende hersengebieden.PLoS One. 2014; 9:e105505. doi: 10.1371/journal.pone.0105505.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24. Huijts M, Duits A, Staals J, Kroon AA, de Leeuw PW, van Oostenbrugge RJ. Basal ganglia enlarged perivascular spaces are linked to cognitive function in patients with cerebral small vessel disease.Curr Neurovasc Res. 2014; 11:136-141.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25. Satizabal CL, Zhu YC, Dufouil C, Tzourio C. Inflammatory proteins and the severity of dilated Virchow-Robin Spaces in the elderly.J Alzheimers Dis. 2013; 33:323-328. doi: 10.3233/JAD-2012-120874.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 26. Fleischman D, Berdahl JP, Zaydlarova J, Stinnett S, Fautsch MP, Allingham RR. Cerebrospinal fluid pressure decreases with older age.PLoS One. 2012; 7:e52664. doi: 10.1371/journal.pone.0052664.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27. Chen RL, Kassem NA, Redzic ZB, Chen CP, Segal MB, Preston JE. Age-related changes in choroid plexus and blood-cerebrospinal fluid barrier function in the sheep.Exp Gerontol. 2009; 44:289-296. doi: 10.1016/j.exger.2008.12.004.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28. Iliff JJ, Wang M, Zeppenfeld DM, Venkataraman A, Plog BA, Liao Y, et al. Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain.J Neurosci. 2013; 33:18190-18199. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1592-13.2013.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanismen, pathofysiologie, en therapie van arteriële stijfheid.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25:932-943. doi: 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29.LinkGoogle Scholar
  • 30. Sabbatini M, Barili P, Bronzetti E, Zaccheo D, Amenta F. Age-related changes of glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes in the rat cerebellar cortex.Mech Ageing Dev. 1999; 108:165-172.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 31. Kress BT, Iliff JJ, Xia M, Wang M, Wei HS, Zeppenfeld D, et al.. Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain.Ann Neurol. 2014; 76:845-861. doi: 10.1002/ana.24271.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 32. Wardlaw JM. Blood-brain barrier and cerebral small vessel disease.J Neurol Sci. 2010; 299:66-71. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.042.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 33. Iliff JJ, Wang M, Liao Y, Plogg BA, Peng W, Gundersen GA, et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid β.Sci Transl Med. 2012; 4:147ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.3003748.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 34. Adams HH, Hilal S, Schwingenschuh P, Wittfeld K, van der Lee SJ, DeCarli C, et al.. A priori samenwerking in population imaging: the Uniform Neuro-Imaging of Virchow-Robin Spaces Enlargement consortium.Alzheimers Dement (Amst). 2015; 1:513-520. doi: 10.1016/j.dadm.2015.10.004.MedlineGoogle Scholar
  • 35. Debette S, Seshadri S, Beiser A, Au R, Himali JJ, Palumbo C, et al.. Blootstelling aan vasculaire risicofactoren in de middelbare leeftijd versnelt structurele veroudering van de hersenen en cognitieve achteruitgang.Neurology. 2011; 77:461-468. doi: 10.1212/WNL.0b013e318227b227.CrossrefMedlineGoogle Scholar

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.