Bilateral Ear Swelling and Erythema after Chemotherapy: A Case Report of Ara-C Ears

Abstract

Cytarabine is een antimetaboliet die gewoonlijk wordt gebruikt voor de behandeling van hematologische maligniteiten, met name acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfoblastische leukemie en non-Hodgkin-lymfoom. Door cytarabine veroorzaakte cutane bijwerkingen komen vaak voor en manifesteren zich meestal als morbilliforme erupties, voornamelijk op de acrale zone, de intertrigineuze zone en in mindere mate op de ellebogen, de knieën, de hals en de oren. De presentatie op de oren wordt gewoonlijk “Ara-C oren” genoemd, wat beschouwd wordt als een zeldzaam subtype van acraal erytheem. Wij melden een 53-jarige Thaise vrouw met AML die cytarabine-geïnduceerde huiduitslag ontwikkelde. De laesies begonnen op symmetrische bilaterale oren, posterior auriculaire gebieden, en voorhoofd, gevolgd door uitbreiding naar de romp en extremiteiten. De klinische presentaties en histopathologische bevindingen waren compatibel met toxisch erytheem van chemotherapie. Na het geven van cetirizine 10 mg oraal tweemaal daags en 0,1% triamcinolone acetonide crème tweemaal daags, verbeterden de laesies geleidelijk gedurende 10 dagen. Opmerkelijk is dat twee extra kuren met hooggedoseerde cytarabine werden toegediend zonder enig recidief.

© 2019 The Author(s). Gepubliceerd door S. Karger AG, Basel

Inleiding

Cytarabine of cytosine-arbinoside, ook bekend als Ara-C, is een pyrimidine-antagonist die wordt gebruikt voor de behandeling van hematologische maligniteiten, waaronder acute myeloïde leukemie (AML), lymfoblastische leukemie, en non-Hodgkin-lymfoom . Het is een antimetaboliet antineoplastisch middel dat de S-fase van de celcyclus tijdens de DNA-synthese remt. De meeste door cytarabine veroorzaakte cutane bijwerkingen zijn vertraagd-type overgevoeligheidsreacties die 1-2 weken na toediening van het geneesmiddel optreden. Veel voorkomende cutane reacties omvatten morbilliforme erupties en toxisch erytheem – zich uitend als pijnlijke erythemateuze vlekken of oedemateuze plaques op de acrale zone, intertrigineuze zone, en minder vaak op de elleboog, knieën, hals en oren. De presentatie waarbij de oorschelpen betrokken zijn, wordt gewoonlijk “Ara-C oren” genoemd, een zeldzaam subtype van acraal erytheem. Er is geen duidelijk bewijs of dit een dosisafhankelijke cutane bijwerking is of niet, aangezien de reactie is gemeld bij patiënten die zowel met lage als hoge doses Ara-C werden behandeld. De meeste verdwenen spontaan zonder dat behandeling nodig was. Bovendien worden complicaties zelden gemeld en is opnieuw uitdagen veilig. Daarom is de definitieve diagnose essentieel om het staken van de chemotherapie te voorkomen. Wij rapporteren een patiënt met AML die zich na de eerste blootstelling met Ara-C-oren presenteerde en later een stabiele ziekte bereikte na re-challenge zonder enig recidief.

Case Report

Een 53-jarige Thaise vrouw presenteerde zich met aanzienlijk gewichtsverlies en ecchymosen. Het volledige bloedbeeld toonde bicytopenie met aanwezigheid van promyelocyten en myeloblasten. Beenmergonderzoek toonde 30% blastcellen die positief waren voor CD34. Later werd bij haar de diagnose AML gesteld met biallelische mutaties van het CCAAT/enhancer binding protein α (CEBPA) gen. Inductiechemotherapie, bestaande uit cytarabine 160 mg per dag (100 mg/m2/dosis, dagen 1 tot 7) en idarubicine 19 mg per dag (12 mg/m2/dosis, dagen 1 tot 3) werd toegediend. Op de 6e dag van de toediening van de chemotherapie ontwikkelde zij jeukende, niet schilferende huiderupties op het voorhoofd, beide oren, en de achterste oorschelpgebieden. De laesies breidden zich geleidelijk uit naar andere delen van haar lichaam (d.w.z,

Dermatologisch onderzoek toonde meervoudige jeukende, gedeeltelijk verbleekte erythemateuze tot donkerrode papels die samenklonterden tot plaques en petechiën op het voorhoofd, de beide oren en het achterste gedeelte van de oorschelp (Fig. 1). Vergelijkbare laesies werden waargenomen op de romp en de ledematen. De overige onderzoeken waren onopvallend.

De histopathologische bevindingen toonden oppervlakkige perivasculaire en perifolliculaire celinfiltratie en afwezigheid van perieccrine infiltratie, vacuolaire wijziging van de basale cellaag, en verspreide necrotische keratinocyten in de epidermis. De infiltratie van ontstekingscellen bestond hoofdzakelijk uit lymfocyten, met weinig eosinofielen, en zeldzame verspreide necrotische keratinocyten (Fig. 2). Deze bevindingen kwamen overeen met de diagnose van toxisch erytheem van chemotherapie.

Na de diagnose werd zij behandeld met cetirizine 10 mg oraal tweemaal daags en applicatie van 0,1% triamcinolone acetonide crème tweemaal daags. Op dag 10 van de follow-up, verbeterden de laesies geleidelijk. De huiduitslag verdween met post-inflammatoire erythemateuze tot bruinachtige vlekken (Fig. 3). Na 1 maand follow-up waren alle laesies volledig verdwenen zonder littekenvorming. De patiënte werd vervolgens behandeld met hooggedoseerd cytarabine van 3 g per dag (2 g/m2/dosis) gedurende nog eens twee cycli zonder enige terugkeer van cutane bijwerkingen.

Discussie

We melden een zeldzame casuspresentatie van Ara-C-oren, wat een variant is van toxisch erytheem van chemotherapie. Zij ontwikkelde jeukende, niet schilferende huiderupties op het voorhoofd, beide oren, en de achterste oorschelpgebieden nadat ze cytarabine had gekregen. De uitgebreide klinische gegevens, inclusief de karakteristieke morfologie, verspreiding en tijdlijn voor blootstelling aan geneesmiddelen bevestigden de diagnose. Toxisch erytheem van chemotherapie, inclusief Ara-C oren, verschijnt gewoonlijk 2 dagen tot 3 weken na het geven van chemotherapeutische middelen. Dus, cytarabine wordt beschouwd als de meest waarschijnlijke drug die verantwoordelijk is voor deze uitslag, aangezien een temporele relatie tussen klinische kenmerken en de toediening van specifieke geneesmiddelen duidelijk is. Bovendien verdwenen de huiduitslag opmerkelijk op de tiende dag, nadat dit veroorzakende geneesmiddel niet langer was toegediend. De histopathologische bevindingen sloten andere mogelijke oorzaken uit – leukocytoclastische vasculitis, syndroom van Sweet, leukemia cutis, of gedissemineerde infectie. De histopathologische kenmerken van cytarabine-geïnduceerd toxisch erytheem onthullen gewoonlijk spaarzame lymfocytaire infiltraten, spongiose, rode cel extravasatie, en dysmaturatie. Ruben et al. meldden dat spongiose dermatitis werd aangetroffen in 33%, gevolgd door perivasculaire dermatitis, spaarzame neutrofiele dermatitis, en subepidermale vesiculatie met epidermale necrose. Aangezien de histopathologische bevindingen niet-specifiek waren, blijft de diagnose van toxisch erytheem van chemotherapie secundair aan cytarabine daarom grotendeels een klinische diagnose.

Cytarabine is een synthetisch analoog van nucleoside cytidine, dat alleen of in combinatie met andere antineoplastische geneesmiddelen wordt gebruikt om hematologische maligniteiten te behandelen, met name AML en acute lymfoblastische leukemie . Hoewel het een van de meest effectieve geneesmiddelen voor de behandeling van AML is, komen systemische bijwerkingen, waaronder myelosuppressie, complicaties van het centrale zenuwstelsel, leverdisfunctie, misselijkheid, braken en tromboflebitis vaak voor. Bovendien zijn verschillende cutane bijwerkingen van cytarabine gerapporteerd – vooral bij hoge doses – variërend van 39 tot 55% van de patiënten. De meest voorkomende cutane verschijnselen zijn morbilliforme eruptie en toxisch erytheem van chemotherapie, waaronder acraal erytheem (ook bekend als palmar-plantar erythrodysesthesia), eccriene afwijkingen (bijv. neutrofiele eccriene hidradenitis en eccriene squameuze syringometaplasie), en inflammatoire seborrheic keratosis . De variabele cutane manifestaties van cytarabine-geïnduceerde huidtoxiciteit kunnen worden toegeschreven aan polymorfismen in de genen die betrokken zijn bij het metabolisme van het geneesmiddel.

De duidelijke pathogenese van de dermatologische bijwerkingen is niet goed vastgesteld; ze kunnen echter in verband worden gebracht met cellulaire beschadiging van de epidermis, de eccriene zweetklieren en de kanalen als gevolg van het directe toxische effect van het chemotherapeutische middel. Bovendien is een overgevoeligheidsreactie een van de plausibele mechanismen die kunnen worden toegeschreven aan de cutane toxiciteit van cytarabine. De meest getroffen plaatsen zijn de acrale en intertrigineuze gebieden, die verband houden met de hoge dichtheid van eccriene klieren en zweten. Grille et al. toonden aan dat bij 39% van de 46 AML-patiënten die met cytarabine werden behandeld, cutane bijwerkingen optraden. De verspreiding was diffuus (52%), gelokaliseerd in acrale (39,3%) en flexurale gebieden (8,7%). De reacties werden waargenomen van 2-8 dagen na de chemotherapie.

De eccriene klieren worden niet alleen gevonden op acrale plaatsen maar ook op voorhoofd, oren, ellebogen en knieën – ondanks de lagere dichtheid . Dit zou de ongewone verspreiding van de huiduitslag kunnen verklaren bij onze patiënte, die zich presenteerde met laesies op het voorhoofd en de bilaterale oren, later uitzaaiend naar de romp met palmoplantaire sparing. Ruben et al. en Krulder et al. rapporteerden ook deze oor betrokkenheid als een relatief zeldzame aandoening. Ondanks gerapporteerde studies, is de pathofysiologie tot op heden slecht begrepen. Verdere studies zullen moeten worden ondernomen om dit specifieke mechanisme te onthullen. De cutane laesies van onze patiënt ontwikkelden zich op dag 6 na de eerste toediening van chemotherapie. Dit is in overeenstemming met de vorige studie, gerapporteerd door Ruben et al. , die aantoonde dat de laesies gemiddeld 8,6 dagen na de eerste blootstelling aan cytarabine werden gedocumenteerd. De huidreacties ontwikkelden zich zonder voorkeursbehandeling voor leeftijd of geslacht. Desondanks komt de huideruptie vaker voor bij hoge doses. Interessant is dat bij patiënten die zich na de eerste cyclus met exantheem presenteerden, het recidief na herhaalde blootstelling aan cytarabine slechts 27-33,3% bedroeg. Ook onze patiënt vertoonde geen cutane erupties na latere blootstelling. Dus, ons rapport bevestigt de resultaten van de vorige studie en versterkt dat het staken van het geneesmiddel of dosisvermindering onnodig is, en dat re-challenge veilig is.

Bij onze patiënt verbeterden alle cutane erupties binnen 10 dagen en verdwenen volledig in 30 dagen. Evenzo toonden Ruben et al. aan dat de gemiddelde tijd van klaring en afschilfering 15 dagen is en dat de volledige oplossing binnen 30 dagen werd waargenomen. Bovendien konden uitgebreide tests en/of behandeling worden bespaard. Alleen symptomatische behandeling met koude compressie, analgetica en orale antihistamine is nodig voor bepaalde gevallen. De meeste erupties verdwijnen zonder enig gevolg.

Conclusie

Wij rapporteren een AML-patiënt met cytarabine-geïnduceerde cutane bijwerking die begon op het voorhoofd en de bilaterale oren alvorens zich te verspreiden naar romp en extremiteiten met acrale sparing. Slechts een minderheid van de patiënten ervaart een recidief van deze bijwerking na herbesmetting. Vanwege de goedaardige en zelf-beperkte aard, is dosisverlaging of stopzetting niet nodig voor patiënten met huid-beperkte ziekte.

Statement of Ethics

De auteurs hebben geen ethische conflicten bekend te maken. De patiënte heeft schriftelijke toestemming gegeven om haar casus te publiceren.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten te melden. P.J. verzamelde de gegevens en schreef het eerste concept van het manuscript. En K.C. geëvalueerd, herzien het manuscript, en trad op als de corresponderende auteur. Alle auteurs gaven kritische feedback en droegen bij aan de definitieve versie van het manuscript.

Author Contacts

Article / Publication Details