Balancing Benefits and Risks of Antibiotic Use

(.)

Richtlijnen voor antibioticagebruik behoren tot de breinbrekers op het gebied van de volksgezondheid met de hoogste inzet in de moderne geneeskunde. Antibiotica blijven onze belangrijkste behandelingsreactie op potentieel fatale bacteriële ziekten, waardoor elk jaar miljoenen sterfgevallen worden voorkomen, en er is steeds meer bewijs voor de voordelen van preventieve toediening van antibiotica. Preventief gebruik van azithromycine bij gezonde kinderen in regio’s met een hoog kindersterftecijfer kan bijvoorbeeld de overlevingskansen ver boven het vermogen van de meeste andere gerichte interventies verhogen. Omgekeerd zijn er overtuigende aanwijzingen dat antibioticagebruik leidt tot een verhoogde prevalentie van antibioticaresistentie in de gemeenschap, tot een toenemend aantal multidrugresistente infecties die niet langer behandelbaar zijn, en uiteindelijk tot een uitholling van ons antimicrobiële arsenaal . Passend antibioticagebruik is dus een afweging tussen de beste medische praktijken ter verbetering van de patiëntresultaten en de bredere implicaties van antibioticagebruik voor de volksgezondheid op gemeenschapsniveau. Het vinden van een evenwicht tussen deze afweging is met name een uitdaging in gevallen waarin een aanzienlijke toename van het antibioticagebruik in de gemeenschap enigszins marginale gezondheidsvoordelen oplevert, zoals het geval is voor de onmiddellijke behandeling van middenoorontsteking in vergelijking met een “reactieve” voorschrijfstrategie die pas bij het verergeren van de symptomen in gang wordt gezet. Het voorstellen van een op bewijs gebaseerde oplossing voor dit probleem vereist inzicht in en kwantificering van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de overdracht van bacterieel vervoer en de selectiedruk die de introductie en instandhouding van niet-vatbare stammen regelt.

Om deze mechanismen op te helderen, onderzochten Lewnard et al, in dit nummer van The Journal of Infectious Diseases, het effect op individueel niveau van het voorschrijven van antibiotica op het vervoer van penicilline-niet-vatbare pneumokokken . In een secundaire analyse van een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde proef, bestudeerden de auteurs de effecten van onmiddellijke versus reactieve toediening van amoxicilline-clavulanaat therapie aan kinderen die de eerstelijnszorg bezochten voor acute otitis media, gedurende een follow-up periode van 2 maanden. Aangezien otitis media de belangrijkste reden is voor het voorschrijven van antibiotica bij kinderen in een hoge-inkomensomgeving en aanzienlijk bijdraagt aan het totale antibioticagebruik , is het begrijpen van zowel de klinische impact als de selectieve druk van het voorschrijven van antibiotica voor otitis media een belangrijk onderdeel in de optimalisatie van antibioticavoorschrijfstrategieën.

Deze heranalyse toont duidelijk aan dat een strategie van onmiddellijk voorschrijven na diagnose een fitnessvoordeel oplevert voor niet-vatbare stammen: behandeling op basis van amoxicilline-clavulanaat vermindert aanzienlijk de wagenprevalentie van penicilline-vatbare pneumokokken, maar die van niet hun niet-vatbare tegenhangers. Het grootste effect, een vermindering van 88% van het vervoer van vatbare stammen ten opzichte van de placebo-arm, werd gezien bij het eerste follow-up bezoek, dat een week na inschrijving en het einde van de behandelingskuur was. Bovendien was 2 maanden na inschrijving de prevalentie van voor penicilline vatbare pneumokokken in de behandelingsgroep weer gestegen, maar tot een veel lager niveau dan vóór de behandeling (52% vs 30%) en tot een iets lager niveau dan in de controlegroep (41% vs 30%). Bovendien levert de studie bewijs dat dit fitnessvoordeel door twee mechanismen wordt verleend. Ten eerste verwijdert de behandeling bij voorkeur resistente gevoelige stammen uit de nasofarynx (7% vs 61% verspreiding onmiddellijk na de behandeling), met een lagere verspreiding van penicilline-gevoelige stammen zeven weken na het beëindigen van de behandeling (35% vs 64%). Ten tweede kan de behandeling actief de rekolonisatie door gevoelige stammen blokkeren (2% vs 9% prevalentie aan het eind van de behandeling bij deelnemers die bij de inschrijving niet gekoloniseerd waren) – mogelijk zelfs gedurende de dagen, of weken, nadat de kuur is voltooid (2% vs 12% prevalentie één week na het eind van de behandeling). Deze twee mechanismen resulteren in een vrijgemaakte niche in de behandelingsarm, vrijgemaakt van vatbare stammen.

Men zou verwachten dat bij de behandelde patiënten de vrijgemaakte niche gedeeltelijk zou worden opgevuld door penicilline-ongevoelige pneumokokken, maar er was geen bewijs hiervoor. Hoewel deze bevinding enigszins geruststellend is, is het belangrijk op te merken dat de studie alleen was toegerust om ruwweg een verdubbeling van de prevalentie van penicilline-ongevoelige pneumokokken te detecteren. Ter vergelijking, een prospectieve observationele studie in Malawi ontdekte een toename van ongeveer 20% in de prevalentie van cotrimoxazol-niet-vatbare pneumokokken in de weken na de behandeling. De massale toediening van azitromycine in een gerandomiseerde clusterproef leidde echter tot een bijna vijfvoudige toename van het vervoer van azitromycineresistente pneumokokken, vergeleken met controleclusters , wat wijst op een waarschijnlijk niet-lineair verband tussen de effecten van antimicrobiële resistentie op individueel niveau en op populatieniveau.

De heranalyse door Lewnard et al benadrukt op elegante wijze de complexe dynamiek tussen vervoer en behandeling die ten grondslag ligt aan het bedrieglijk eenvoudige lineaire verband tussen antibioticagebruik en resistentie over commensale bacteriën en geneesmiddelencombinaties die in heel Europa zijn gemeld . De expliciete dynamiek van toenemend antimicrobieel gebruik en een daaropvolgende toename van resistentie wordt slecht begrepen, maar wordt waarschijnlijk beheerst door een zeer niet-lineaire combinatie van factoren, met concurrentie tussen vatbare en niet-vatbare stammen als het balanceringsmechanisme in de kern. Deze lacune in onze kennis betekent dat het tot dusver onmogelijk blijft om de afweging tussen de voordelen van een specifieke aanbeveling inzake antibioticagebruik en de gevolgen daarvan voor de toename van resistentie en de daarmee gepaard gaande gezondheidsverliezen adequaat te kwantificeren. Met name de beoordeling van het populatieniveau van resistentie kan worden gecompliceerd door een vertraagd effect van veranderingen in het voorschrijfgedrag en door de onzekerheid die samenhangt met het afleiden van effecten op populatieniveau uit waarnemingen op individueel niveau. Hoewel wij nog geen volledig inzicht hebben in de intuïtieve en mechanistische relatie tussen antibioticagebruik en resistentie, is het duidelijk dat resultaten zoals die van de studie van Lewnard et al. van essentieel belang zullen zijn om de selectieve druk op de overdracht van pneumokokken empirisch te parametriseren. Bemoedigend is dat transmissie modellen van resistente pathogenen routinematig hebben vertrouwd op het kalibreren van hun output door gebruik te maken van de 2 fitness voordelen gerapporteerd door Lewnard et al , en dus deze studie zal helpen beter uit te rusten toekomstige inspanningen die gericht zijn op het kwantificeren van de impact van de concurrentie op de waargenomen resistentie levels.

Uiteindelijk moeten we werken aan een mechanistisch begrip van de overdracht van resistentie als ons doel is om de volksgezondheid besluitvorming te informeren voor antibiotica gebruik richtlijnen. Met gelijkaardig werk op andere bacteriën en behandelingscombinaties, zullen wij een uitvoerig inzicht in resistentieverwerving en transmissie over ziekteverwekkers opbouwen. Ten slotte verwachten we dat versterkt bewijs van het verband tussen antibioticagebruik en resistentie uit landen buiten Europa, vooral die met een hoger antibioticagebruik, ons mechanistisch begrip van de evolutie van antibioticaresistente stammen zal sturen en bevestigen.

Noten

Financiële ondersteuning. Dit werk werd ondersteund door een Sir Henry Dale Fellowship gezamenlijk gefinancierd door de Wellcome Trust en de Royal Society (subsidie 208812/Z/17/Z aan S. F.) en door het National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Immunisation, London School of Hygiene and Tropical Medicine (aan K. A.).

Potentiële belangenconflicten. Beide auteurs: Geen conflicten gemeld. Beide auteurs hebben het ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest ingediend. Conflicten die de redactie relevant acht voor de inhoud van het manuscript zijn gemeld.