Atropine plus difenoxylaat

LOPERAMIDE

De consument kan een grote verscheidenheid aan middelen kopen om diarree te bedwingen, waaronder attapulgiet, polycarbofil, bismut subsalicylaat, kaolien en pectine, loperamide, en difenoxylaat plus atropine. Diphenoxylaat plus atropine heeft een gefundeerde reputatie wat betreft het veroorzaken van ernstige vergiftiging bij pediatrische patiënten, maar is in veel landen, waaronder de Verenigde Staten, nog niet vrij verkrijgbaar (zie hoofdstuk 9).

Loperamide, een vrij verkrijgbaar antidiarreemiddel, is over de hele wereld verkrijgbaar en wordt verkocht onder verschillende handelsnamen, bijvoorbeeld Imodium®, Lopemid®, Loperin®, Loperyl®, enzovoort. Het is verkrijgbaar als capsules van 2 mg, capsules van 2 mg en als vloeistof met kersensmaak (1 mg/5 ml). Loperamide is momenteel in de Verenigde Staten geïndiceerd voor de bestrijding van symptomen die gepaard gaan met acute aspecifieke diarree, maar het is ook gebruikt voor symptoombestrijding bij chronische diarree secundair aan inflammatoire darmziekten en maagchirurgie.

Loperamide heeft een aantal voordelen ten opzichte van conventionele antidiarreemiddelen. Gecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassenen heeft aangetoond dat loperamide sneller begint te werken, een langere werkingsduur heeft en een betere controle geeft over de ontlasting dan difenoxylaat, attupulgiet, bismutsubsalicylaat, clioquinol en kaolien. Hoewel loperamide per milligram 2 tot 3 maal zo krachtig is als difenoxylaat, heeft het bij volwassen patiënten geen duidelijke opioïde effecten op het centrale zenuwstelsel, en bijgevolg een geringer risico van psychisch misbruik dan difenoxylaat. Loperamide geeft zelden bijwerkingen en de bijwerkingen die optreden zijn meestal gering (huiduitslag, maag-darmklachten die veroorzaakt kunnen zijn door de reeds bestaande aandoening). Ten slotte geven veel patiënten de voorkeur aan loperamide omdat het in doses van een of twee keer per dag kan worden ingenomen en handig verpakt is.

Loperamide is een congeneer van meperidine. Het werkt door het versterken van de contractie van de circulaire spier van het jejunum via opioïdereceptoren, waardoor de peristaltische activiteit wordt geremd. Het kan ook een antisecretoire werking hebben en kan rechtstreeks inwerken op cholinerge en niet-cholinerge zenuwen die de gastro-intestinale wand bekleden.

De aanbevolen dosis voor volwassenen is 4 mg gevolgd door 2 mg na elke ongevormde ontlasting, tot een maximum van 16 mg per dag. Goedgekeurde doseringsschema’s bij de pediatrische populatie zijn van land tot land verschillend. In de Verenigde Staten wordt loperamide niet aanbevolen bij kinderen jonger dan twee jaar, terwijl het in het Verenigd Koninkrijk niet is goedgekeurd voor gebruik bij kinderen jonger dan vier jaar. In ontwikkelingslanden is de onderste leeftijdsgrens verlaagd tot één jaar. Doorgaans worden pediatrische patiënten gedoseerd in het bereik van 0,08-0,24 mg/kg/dag, verdeeld over twee tot drie doses.

In therapeutische doses is het waarschijnlijk dat slechts een klein deel van loperamide systemisch wordt geabsorbeerd. Radiolabelonderzoek bij ratten toont aan dat het grootste deel van het geneesmiddel gebonden wordt aan het darmlumen (85%), vermoedelijk aan opioïdereceptoren. Bij de mens treedt de piek van de plasmaspiegel op vier uur na inname en bedraagt slechts 0,3% van de toegediende dosis. De kleine hoeveelheid geneesmiddel die wel wordt geabsorbeerd, is bijna volledig gebonden aan plasma-eiwit (97%). Bovendien is er een aanzienlijk first-pass metabolisme van het vrije geneesmiddel tot een glucuronideconjugaat. Het grootste deel van het geëlimineerde geneesmiddel wordt teruggevonden in de ontlasting (40%) en de urine (10%). De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 7-15 uur. Tijdens een overdosis loperamide is het waarschijnlijk dat de absorptiefase wordt verlengd als gevolg van een verminderde peristaltische activiteit.

Hoewel loperamide met succes is gebruikt bij de pediatrische populatie, zijn er steeds meer aanwijzingen voor een verhoogde gevoeligheid voor loperamidetoxiciteit bij kinderen jonger dan drie jaar. Vergiftigingen door loperamide zijn waargenomen na zowel acuut als chronisch gebruik van het middel.

Er zijn in de medische literatuur ten minste negen meldingen van pediatrische vergiftiging door loperamide waarbij in totaal dertig kinderen betrokken waren. In alle gevallen ging het om kinderen jonger dan vier jaar. Tweederde van de vergiftigingen was het gevolg van therapeutisch misbruik van OTC loperamide door ouders, vooral in ontwikkelingslanden. De rest van de vergiftigingen was het gevolg van loperamide op recept.

Pediatrische vergiftiging door loperamide is het gevolg van zowel acute als chronische dosering. Een eenmalige dosis van 0,045 mg/kg loperamide veroorzaakte bij een eenjarig kind een paralytische ileus die zeven dagen aanhield. Een 15 maanden oude vrouw kreeg een eenmalige dosis loperamide van 0,125 mg/kg toegediend voor de behandeling van diarree als gevolg van stress door brandwonden op 35% van haar lichaam. Binnen 50 minuten na toediening van de dosis zakte ze in elkaar, werd bradypneïsch, bleek en reageerde niet meer. De patiënte werd gereanimeerd en kreeg naloxon toegediend en herstelde gedurende de volgende 24 uur. Hypoalbuminemie, licht verminderde leverfunctie en eerdere beschadiging van de darmwand kunnen de biologische beschikbaarheid van loperamide bij deze patiënt hebben vergroot. Bij een andere 4 maanden oude patiënt zonder deze eerdere medische aandoeningen gaf een enkele dosis van 2 mg/kg coma, bradypneu, miosis, spierstijfheid en een asgrauwe kleur enkele uren na toediening van de dosis. Deze patiënt werd ook behandeld met meerdere doses naloxon en herstelde gedurende de volgende 24 uur.

Significante toxiciteit is ook in verband gebracht met chronische toediening van loperamide bij kinderen jonger dan vier jaar. Meestal ontwikkelden patiënten depressie van het centrale zenuwstelsel, bradypneu, miosis bij toediening van doses van 0,2 mg/kg/dag of meer. Gewoonlijk werd het middel om de vier tot acht uur toegediend voor de behandeling van peuterdiarree bij patiënten zonder voorgeschiedenis van leverfunctiestoornissen. De patiënten raakten na de tweede en derde dosis steeds meer versuft en herstelden geleidelijk met ondersteunende zorg gedurende de volgende 3 tot 4 dagen. De kleinste chronische dosis die merkbare toxiciteit veroorzaakte was 0,1-0,12 m/kg/dag. In deze serie ontwikkelden een kind van 23 maanden en twee kinderen van 34 maanden prikkelbaarheid, slaperigheid, persoonlijkheidsveranderingen en “onaanvaardbaar gedrag” op dagen 3-5 van de therapie. De symptomen verdwenen binnen 48 uur na het staken van de loperamide. De grootste getolereerde dosis betrof een kind met kortedarmsyndroom dat geleidelijk werd verhoogd van 6 mg/dag loperamide op de leeftijd van 6 weken tot 18 mg/dag op de leeftijd van 4 maanden. De patiënt kreeg gedurende een week 18 mg/dag (4 mg/kg/dag) toegediend, toen hij een slechte perifere perfusie, miosis, hypothermie en een gegeneraliseerde convulsie ontwikkelde. Hij herstelde volledig met ondersteunende zorg.

De dood van zes Pakistaanse kinderen is toegeschreven aan het therapeutisch misbruik van loperamide door het publiek. Dit is de grootste serie die tot nu toe is gerapporteerd en omvat 19 kinderen variërend in leeftijd van 1,5 maand tot 6,5 maand plus een 2-jarige. Alle patiënten presenteerden zich met abdominale distensie en paralytische ileus en waren gedoseerd met 0,4-2 mg/dag. Ondervoeding kan de gevoeligheid voor loperamidetoxiciteit bij deze populatie hebben vergroot door de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel te verhogen.

Er is slechts één melding van overdosering door loperamide bij volwassenen en het is onwaarschijnlijk dat loperamide een belangrijke rol heeft gespeeld in het klinische beloop van deze patiënt. Het geval betrof een 28-jarige vrouw die 20 mg loperamide, 3800 mg flecaïnideacetaat, 50 mg diazepam en 100 g ethanol had ingenomen. Ongeveer twee uur na inname ontwikkelde zij polymorfe ventriculaire tachycardie. Zij had verlengde elektrocardiografische tijdsintervallen die afnamen met normalisatie van de serum flecainide concentraties.

Uit deze rapporten blijkt dat loperamide significante toxiciteit (ademhalingsdepressie) kan veroorzaken in eenmalige doses vanaf 0.1 mg/kg en bij chronische doses van 0,1 mg/kg/dag of meer bij kinderen jonger dan vier jaar.

Loperamidevergiftiging moet worden vermoed bij elke patiënt die zich presenteert met miosis, depressie van het centrale zenuwstelsel inclusief bradypneu, en/of paralytische ileus. Serum- en urinetests voor loperamide zijn niet gemakkelijk beschikbaar, zodat de diagnose gewoonlijk afhangt van de klinische indruk, de voorgeschiedenis en de omkering van de symptomen met naloxon.

De behandeling van loperamidevergiftiging bestaat in eerste instantie uit het stabiliseren van de vitale functies van de patiënt. Dit kan worden bereikt door ademhalingsassistentie te verlenen of door de ademhalingsdepressie om te keren met naloxon (kinderen: 0,01-0,1 mg/kg iv; volwassenen: 0,4-1 mg iv). Aangezien loperamide een langere werkingsduur heeft dan naloxon, kan intermitterende toediening nodig zijn. Continue infusies van naloxon zijn niet gebruikt bij overdoses loperamide, maar zouden het overwegen waard zijn. Langer werkende opioïde antagonisten zoals nalmefeen kunnen ook nuttig zijn zodra er meer ervaring mee is en ze beschikbaar komen.

Als de patiënt eenmaal gestabiliseerd is, moeten enkele doses actieve kool worden toegediend om verdere absorptie van loperamide te voorkomen. Bij grote recente ingesties kan lavage met een oro-gastrische buis met grote opening ook geïndiceerd zijn. Kleine recente inslikkingen (0,05 mg/kg) kunnen thuis worden behandeld met siroop van ipecac en nauwgezette follow-up. Pogingen om de eliminatie van loperamide via invasieve technieken zoals dialyse, hemoperfusie en geforceerde diurese te verbeteren zijn niet nuttig omdat het grootste deel van het geneesmiddel dat wordt geabsorbeerd sterk eiwitgebonden is. Verbetering van loperamide via niet-invasieve strategieën (meervoudige doses houtskool) wordt ook niet aanbevolen omdat er geen bewijs is dat loperamide enterohepatisch of enteroenterisch wordt gerecycled bij mensen en omdat het zeer waarschijnlijk is dat meervoudige doses houtskool in deze setting impactie kunnen veroorzaken.