Associatie van sulfonylureas met belangrijke bijwerkingen

• Twitter
• LinkedIn

De bijwerkingen van sulfonylureas kunnen betekenen dat na bijna 50 jaar het tijdperk van sulfonylureas ten einde loopt.

Sulfonylureumderivaten worden al bijna 50 jaar op grote schaal gebruikt in de klinische praktijk voor de behandeling van type 2-diabetes. Nu er veel nieuwere geneesmiddelen beschikbaar zijn, blijven sulfonylureum de meest voorkomende antidiabetica die artsen gemakkelijk voorschrijven als aanvulling op of na het falen van eerstelijnstherapiemedicijn metformine. De betaalbaarheid en de hogere glucoseverlagende werkzaamheid zijn mogelijke voordelen die verklaren waarom deze klasse geneesmiddelen in de praktijk vaak wordt gebruikt. Er is echter bezorgdheid geuit over de vraag waarom sulfonylureumpreparaten niet als eerstelijnstherapie zouden moeten worden gebruikt en zouden moeten worden vermeden in combinatie met metformine, vanwege bezorgdheid over ernstige cardiovasculaire en hypoglykemische risico’s.

De veiligheid op lange termijn van deze klasse roept veel vragen op bij praktiserende clinici.

Sulfonylureumpreparaten worden ingedeeld in twee generaties: van de eerste en van de tweede generatie. Momenteel worden de sulfonylurea van de tweede generatie gebruikt (Glyburide, Glipizide, Glimepiride, Glicazide), terwijl de sulfonylurea van de eerste generatie niet langer worden gebruikt (Tolbutamide, Chloorpropamide, Tolazamide) vanwege ernstige hypoglykemie-episodes. Deze klasse geneesmiddelen wordt doorgaans gebruikt voor patiënten met type 2-diabetes bij wie de kosten een belangrijke rol spelen, patiënten zonder overgewicht, en bij wie metformine gecontra-indiceerd is, niet goed wordt verdragen of niet aan de glykemische streefwaarden voldoet. De meest voorkomende bijwerkingen van sulfonylureasen zijn hypoglykemie, gewichtstoename en het risico op cardiovasculaire aandoeningen. Artsen schrijven aanvankelijk lagere doses sulfonylureasen voor om de risico’s van hypoglykemie te voorkomen. Helaas kunnen bij sommige patiënten die sulfonylureasen gebruiken de bijwerkingen groter zijn dan de voordelen.

Zijn de bijwerkingen van sulfonylureasen ernstig en duidelijk genoeg voor artsen om gebruik te vermijden? In de loop der jaren zijn verschillende studies verricht waarin het gebruik van sulfonylureumderivaten als oorzaak van hypoglykemie werd geëvalueerd. In een Britse studie, Clinical Practice Research Datalink gekoppeld aan Hospital Episode Statistics en Office for National Statistics databases om te evalueren of het toevoegen of overschakelen naar sulfonylureas gerelateerd is aan ernstige hypoglykemie terwijl metformine als monotherapie wordt gehandhaafd bij patiënten met type 2 diabetes. In totaal werden 25.699 patiënten tijdens de studie toegevoegd aan of overgeschakeld op sulfonylureas. Bij de gemiddelde follow-up van 1,1 jaar vertoonden sulfonylureas een toename van hypoglykemie. De gegevens resulteerden in een incidentie van 5,5 vs. 0,7 per 1000 persoonsjaren, de hazard ratio van 7,60, en 95% betrouwbaarheidsinterval 4,64 tot 12,44, waaruit een hoger risico van patiënten die hypoglykemie ervaren werd geconcludeerd.

Ook zijn cardiovasculaire risico’s in verband gebracht met het gebruik van sulfonylureas. Het mechanisme achter deze redenering houdt verband met de binding van de geneesmiddelen aan de SUR-1 receptor op pancreas-bètacellen die leidt tot het sluiten van KATP-kanalen, die op hun beurt het intracellulaire calcium verhogen. In theorieën wordt geconcludeerd dat de binding van de sulfonylureumderivaten aan de KATP-kanalen in de cardiomyocyten van invloed is op de ischemische preconditionering, die tot een myocardinfarct kan leiden. In een Amerikaans onderzoek werden de cardiovasculaire effecten onderzocht van alle belangrijke tweedelijns anti-diabetesmedicijnen bij patiënten met type 2-diabetes die geen adequate glykemische controle ondervonden of metformine niet konden verdragen. De patiënten hadden commerciële of Medicare Advantage-verzekeringsplannen. 47,6% van de 132.737 deelnemers vulden recepten voor sulfonylureas in. Zij vergeleken alle tweedelijns anti-diabetesmedicatie met DPP-4 remmers vanwege de aangetoonde studies van neutraliteit in cardiovasculaire gebeurtenissen. De resultaten gaven aan dat de risico’s op cardiovasculaire gebeurtenissen veel hoger waren bij sulfonylureas dan bij DPP-4-remmers.

De huidige 2019 ADA-richtlijnen conserveren het gebruik van sulfonylureas als laatste-lijnstherapie als alle andere klassen van anti-diabetische medicijnen falen of als HbA1C boven het streefdoel is, tenzij de kosten een groot probleem zijn. Bij het kiezen van een sulfonylureum om te starten, suggereren de ADA-richtlijnen een sulfonylureum van de tweede generatie (later) te kiezen vanwege een lager risico op hypoglykemie.

Uit de resultaten hebben onderzoekers geconcludeerd dat sulfonylureum geassocieerd is met ernstige levensbedreigende gebeurtenissen die van invloed zijn op de beslissing om deze geneesmiddelen te starten. De beoordeling van de cardiovasculaire veiligheid en het hypoglykemische risico bij sulfonylureas is een belangrijk punt van zorg geweest. In het algemeen houdt een verhoogd risico op deze effecten verband met de invoering van sulfonylureas in een anti-diabetisch geneesmiddelenregime. De ongewenste effecten van sulfonylureum kunnen ertoe leiden dat zorgverleners deze geneesmiddelen niet gebruiken bij de behandeling van patiënten met diabetes.

Practice Pearls:

• Sulfonylureum is effectief in het verlagen van HbA1C en is goedkoper voor patiënten met diabetes, maar het risico van cardiovasculaire gebeurtenissen en hypoglykemie kan opwegen tegen de voordelen.
• De 2019 ADA-richtlijnen suggereren het gebruik van sulfonylureas van de tweede generatie vanwege het lagere risico op hypoglykemie.
• Clinici kunnen overwegen om GLP-1-receptoragonisten, DPP-4-remmers of SGLT-2-remmers meer routinematig voor te schrijven na metformine in plaats van sulfonylureas vanwege het verhoogde risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.

Abrahamson, Martin J. “Should Sulfonylureas remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, they continue to serve us well!” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 jan. 2015 care.diabetesjournals.org/content/38/1/1/166,

Azoulay, Laurent, and Samy Suissa. “Sulfonylureas en de risico’s van cardiovasculaire gebeurtenissen en overlijden: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies.” Diabetes Care, American Diabetes Association, 1 mei 2017, care.diabetesjournals.org/content/40/5/706.

Douros, Antonios, et al. “Sulfonylureas as Second-Line Drugs in Type 2 Diabetes and the Risk of Cardiovascular and Hypoglycaemic Events: Population-Based Cohort Study.” The BMJ, British Medical Journal Publishing Group, 18 juli 2018, www.bmj.com/content/362/bmj.k2693.

Taylor-Eugene Simmons, Florida A&M University, College of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, PharmD Candidate