Addyi

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden in meer detail besproken in andere delen van de etikettering:

• Hypotensie en syncope
• CNS-depressie

Ervaringen met klinische proeven

Omdat klinische proeven onder sterk uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in de klinische proeven met een geneesmiddel niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in de klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

De goedgekeurde dosis van 100 mg ADDYI voor het slapen gaan werd in klinische onderzoeken toegediend aan 2.997 premenopauzale vrouwen met verworven, gegeneraliseerde HSDD, van wie er 1672 gedurende ten minste 6 maanden werden behandeld, 850 gedurende ten minste 12 maanden, en 88 gedurende ten minste 18 maanden.

Data from Five 24-Week, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Trials In Premenopausal Women With HSDD

De hieronder gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van vijf 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde trials bij premenopauzale vrouwen met verworven, gegeneraliseerde HSDD. In deze vijf onderzoeken werd de frequentie en hoeveelheid van het alcoholgebruik niet geregistreerd. Drie van deze onderzoeken (studies 1 t/m 3) leverden ook gegevens over de werkzaamheid. In vier onderzoeken werd 100 mg ADDYI voor het slapen gaan toegediend aan 1543 premenopauzale vrouwen met HSDD, van wie er 1060 de behandeling gedurende 24 weken voltooiden. De klinische onderzoekspopulatie was over het algemeen gezond zonder significante comorbide medische condities of gelijktijdige medicatie. De leeftijdsgroep was 18-56 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 36 jaar, en 88% was Kaukasisch en 9% zwart.

Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk 0,9% en 0,5% van de met ADDYI en placebo behandelde patiënten.

Bijwerkingen die tot discontinuering hebben geleid

Het discontinueringspercentage als gevolg van bijwerkingen was 13% bij patiënten die werden behandeld met 100 mg ADDYI op bedtijd en 6% bij patiënten die werden behandeld met placebo. Tabel 1 toont de meest voorkomende bijwerkingen die tot stopzetting leidden in vier onderzoeken bij premenopauzale vrouwen met HSDD.

Tabel 1. Bijwerkingen* die leidden tot stopzetting in gerandomiseerde, dubbelblinde, Placebocontrolled Trials in Premenopausal Women with HSDD

Gemeenschappelijkste bijwerkingen

Tabel 2 geeft een overzicht van de meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld in vier onderzoeken bij premenopauzale vrouwen met HSDD. Deze tabel laat bijwerkingen zien die werden gemeld bij ten minste 2% van de met ADDYI behandelde patiënten en met een hogere incidentie dan bij placebo. Het merendeel van deze bijwerkingen begon binnen de eerste 14 dagen van de behandeling.

Tabel 2. Vaak voorkomende bijwerkingen* in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij premenopauzale vrouwen met HSDD

minder vaak voorkomende bijwerkingen

In vier onderzoeken bij premenopauzale vrouwen met HSDD die werden behandeld met 100 mg ADDYI voor het slapen gaan, werden minder vaak voorkomende bijwerkingen (gemeld bij ≥1% maar <2% van de met ADDYI behandelde patiënten en met een hogere incidentie dan bij

• angst (ADDYI 1,8%; placebo 1,0%) gemeld bij ≥2% van de met ADDYI behandelde patiënten en met een hogere incidentie dan bij
  • .8%; placebo 1,0%),
  • Constipatie (ADDYI 1,6%; placebo 0,4%),
  • Buikpijn (ADDYI 1,5%; placebo 0,9%),
  • Metrorrhagie (ADDYI 1,4%; placebo 1,4%),
  • Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0,8%),
  • Rash (ADDYI 1,3%; placebo 0.8%),
  • Sedatie (ADDYI 1,3%; placebo 0,2%), en
  • Vertigo (ADDYI 1%; placebo 0,3%).

  Appendicitis

  In de vijf trials met premenopauzale vrouwen met HSDD werd appendicitis gerapporteerd in 6/3973 (0.2%)met flibanserin behandelde patiënten, terwijl er geen meldingen waren van appendicitis bij de 1905 met placebo behandelde patiënten.

  Accidenteel letsel

  In vijf trials met premenopauzale vrouwen met HSDD werd accidenteel letsel gemeld bij 42/1543 (2,7%)met ADDYI behandelde patiënten en 47/1905 (2,5%) met placebo behandelde patiënten. Van deze 89 patiënten die letsel hadden ondervonden, meldden 9/42 (21%) met ADDYI behandelde patiënten en 3/47 (6%) met placebo behandelde patiënten bijwerkingen die consistent zijn met depressie van het CZS (bijv, somnolentie, vermoeidheid, of sedatie) binnen de voorafgaande 24 uur.

  Bijwerkingen bij patiënten die hormonale anticonceptiemiddelen rapporteerden

  In vier onderzoeken met premenopauzale vrouwen met HSDD rapporteerden 1466 patiënten (43%) gelijktijdig gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen (HC) bij de inschrijving voor het onderzoek. Deze onderzoeken waren niet prospectief opgezet om een wisselwerking tussen ADDYI en HC vast te stellen. Met ADDYI behandelde patiënten die HC-gebruik meldden, hadden een hogere incidentie van duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid dan met ADDYI behandelde patiënten die geen HC-gebruik meldden (duizeligheid 9,9% bij HC- niet-gebruikers, 13,4% bij HC-gebruikers; slaperigheid 10,6% bij HC- niet-gebruikers, 12,3% bij HC-gebruikers; vermoeidheid 7,5% bij HC- niet-gebruikers, 11,4% bij HC-gebruikers). Er waren geen significante verschillen in de incidentie van deze bijwerkingen bij met placebo behandelde patiënten die wel of geen HC-gebruik meldden.

  Data from Other Trials

  Een sterfgeval deed zich voor bij een 54-jarige postmenopauzale vrouw die werd behandeld met 100 mg ADDYI voor het slapen gaan (ADDYI is niet goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met HSDD). Deze patiënte had een voorgeschiedenis van hypertensie en hypercholesterolemie en een baseline alcoholconsumptie van 1-3 drinks per dag. Zij overleed aan een acute alcoholvergiftiging 14 dagen na het begin van ADDYI. De bloedalcoholconcentratie bij autopsie was 0,289 g/dL. Het autopsierapport vermeldde ook coronaire hartziekte. Het verband tussen het overlijden van deze patiënt en het gebruik van ADDYI is onbekend.

  Hypotensie, syncope, en CNS Depressie in studies bij gezonde proefpersonen

  Hypotensie, syncope, en CNS Depressie met alcohol

  Toediening van alcohol en ADDYI op hetzelfde tijdstip

  De eerste studie naar de interactie met alcohol werd uitgevoerd bij 25 gezonde proefpersonen (23 mannen en 2 premenopauzale vrouwen). De studie sloot personen uit die minder dan vijf alcoholische drankjes per week dronken en personen met een voorgeschiedenis van orthostatische hypotensie of syncope. Een eenmalige dosis van 100 mg ADDYI werd ’s morgens samen met 0,4 g/kg of 0,8 g/kg alcohol toegediend; de alcohol werd in 10 minuten geconsumeerd. Hypotensie of syncope die therapeutische interventie (ammoniakzouten en/of plaatsing in rugligging of Trendelenbergpositie) vereisten, deden zich voor bij 4 (17%) van de 23 personen die samen 100 mg ADDYI en 0,4 g/kg alcohol (gelijkwaardig aan twee doses van 0,8 g/kg alcohol) kregen toegediend.4g/kg alcohol (overeenkomend met twee blikjes bier van 12 ounce met een alcoholgehalte van 5%, twee glazen wijn van 5 ounce met een alcoholgehalte van 12%, of twee borrels van 1,5 ounce 80-proef gedistilleerd bij een persoon van 70 kg). Bij deze vier personen, allen mannen, varieerde de omvang van de verlagingen van de systolische bloeddruk van 28 tot 54 mmHg en de omvang van de verlagingen van de diastolische bloeddruk van 24 tot 46 mmHg. Bovendien kregen 6 (25%) van de 24 proefpersonen tegelijk 100 mg ADDYI en 0,8 g/kg alcohol (wat overeenkomt met vier blikjes bier van 12 ounce met een alcoholgehalte van 5%, vier glazen wijn van 5 ounce met een alcoholgehalte van 12% of vier borrels 80-proef gedistilleerde drank van 1,5 ounce bij een persoon van 70 kg) orthostatichypotensie wanneer ze vanuit een zittende positie opstonden. De omvang van de verlaging van de systolische bloeddruk bij deze 6 proefpersonen varieerde van 22 tot 48 mmHg, en de verlaging van de diastolische bloeddruk varieerde van 0 tot 27 mmHg. Bij één van deze proefpersonen was therapeutische interventie nodig (ammoniakzouten en rugligging met het voeteneind van het bed omhoog). Er waren geen voorvallen die therapeutische interventie vereisten wanneer ADDYI orale alcohol alleen werd toegediend.

  In deze studie werd slaperigheid gemeld bij 67%, 74%, en 92% van de proefpersonen die ADDYI alleen, ADDYI in combinatie met 0,4 g/kg alcohol, en ADDYI in combinatie met 0,8 g/kg alcohol kregen toegediend, respectievelijk.

  In de tweede studie naar alcoholinteractie kregen 96 gezonde premenopauzale vrouwen ’s ochtends een eenmalige dosis van 100 mg ADDYI tegelijk met 0,2 g/kg, 0,4 g/kg, of 0,6 g/kg alcohol (overeenkomend met respectievelijk één, twee of drie alcoholische drankjes bij een persoon van 70 kg). De studie sloot personen uit met een voorgeschiedenis van syncope, orthostatische hypotensie, hypotensieve voorvallen en duizeligheid, en personen met een systolische bloeddruk in rust lager dan 110 mmHg of een diastolische bloeddruk lager dan 60 mmHg.

  In deze studie ondervond geen enkele proefpersoon syncope of hypotensie die therapeutische interventie noodzakelijk maakte. Proefpersonen die al hypotensief (bloeddruk lager dan 90/60 mmHg) of symptomatisch (bv. duizelig) waren terwijl ze in half-liggende positie zaten, mochten niet staan voor orthostatische metingen, en bij degenen met een bloeddruk lager dan 90/40 mmHg terwijl ze in half-liggende positie zaten, werd de bloeddruk herhaald totdat het voor hen veilig werd geacht om van positie te veranderen. Er waren meer personen bij wie orthostatische metingen ontbraken of te laat werden uitgevoerd (in het algemeen als gevolg van hypotensie of duizeligheid) wanneer ADDYI en alcohol werden toegediend, dan bij degenen die alleen alcohol of ADDYI kregen toegediend. Dit patroon van ontbrekende of vertraagde orthostatische metingen is zorgwekkend voor een risico van hypotensie en syncope als deze proefpersonen hadden mogen staan.

  In dit onderzoek werd slaperigheid gerapporteerd bij 81-89% van de proefpersonen die ADDYI met alcohol kregen toegediend, vergeleken met 25-41% van de proefpersonen die alleen alcohol kregen toegediend en 84% van de proefpersonen die alleen ADDYI kregen toegediend. Duizeligheid werd gemeld bij 27-40% van de personen die ADDYI met alcohol kregen toegediend, tegenover 6-20% van de personen die alcohol alleen kregen en 31% van de personen die ADDYI alleen kregen.

  Alcoholgebruik op verschillende tijdstippen vóór de toediening van ADDYI

  In een derde onderzoek naar de interactie met alcohol gebruikten 64 gezonde premenopauzale vrouwen 0,4 g/kg alcohol (overeenkomend met 2 alcoholische dranken bij een persoon van 70 kg) twee, vier of zes uur voordat zij ADDYI 100 mg of placebo in de namiddag kregen toegediend. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of aanwezigheid van orthostatische hypotensie, hypotensie, syncope of duizeligheid werden van het onderzoek uitgesloten. Voorafgaand aan het innemen van alcohol hadden de proefpersonen in de ADDYI-armADDYI gedurende drie dagen ingenomen om een steady state te bereiken. Syncope trad op bij één proefpersoon die alleen alcohol kreeg.

  De incidentie van orthostatische hypotensie en hypotensie (bloeddruk lager dan 90/60 mmHg) op alle tijdstippen was vergelijkbaar bij proefpersonen die alcohol kregen toegediend vóór ADDYI, proefpersonen die alleen alcohol kregen toegediend, en proefpersonen die alleen ADDYI kregen toegediend. Drie proefpersonen konden niet staan wegens duizeligheid of hypotensie; twee na toediening van alcohol en ADDYI met een tussenpoos van 2 en 6 uur, en één die alleen ADDYI kreeg toegediend.

  In dit onderzoek werd slaperigheid gemeld bij 35-53% van de proefpersonen die ADDYI en alcohol kregen toegediend, tegenover 5-8% van de proefpersonen die alleen alcohol kregen en 50% van de proefpersonen die alleen ADDYI kregen toegediend. Duizeligheid werd gemeld bij 5-13% van de personen die ADDYI en alcohol kregen toegediend, tegenover 0-3% van de personen die alcohol alleen gebruikten en 12% van de personen die ADDYI alleen gebruikten.

  Alcoholgebruik ’s avonds voor het slapengaan bij toediening van ADDYI

  In een ander onderzoek naar de interactie met alcohol gebruikten 24 premenopauzale vrouwen 0,4 g/kg alcohol (overeenkomend met 2 alcoholische dranken bij een persoon van 70 kg) tijdens de avondmaaltijd, tweeënhalf tot vier uur voor het innemen vanADDYI 100 mg bij het slapengaan. Er waren geen gevallen van syncope. Bij het opstaan de volgende ochtend was de incidentie van hypotensie 23% bij personen die ADDYI kregen na alcohol, 23% bij personen die alleen alcohol kregen en 36% met ADDYI alleen. In deze studie werden geen gevallen van slaperigheid of duizeligheid gemeld. Conclusies zijn beperkt omdat bloeddruk- en orthostatische metingen pas de volgende ochtend na toediening van ADDYI werden verricht.

  Hypotensie en syncope met fluconazol

  In een farmacokinetisch geneesmiddeleninteractiestudie van 100 mg ADDYI en 200 mg fluconazol (een matige CYP3A4-remmer, een matige CYP2C9-remmer, en een sterke CYP2C19-remmer) bij gezonde proefpersonen,hypotensie of syncope die plaatsing in rugligging met de benen omhoog vereiste, opgetreden bij 3/15 (20%) proefpersonen die gelijktijdig met ADDYI en fluconazol werden behandeld, vergeleken met geen van deze bijwerkingen bij proefpersonen die alleen met ADDYI of alleen met fluconazol werden behandeld. Eén van deze 3 proefpersonen reageerde niet meer met een bloeddruk van 64/41 mm Hg en moest naar de spoedeisende hulp van het ziekenhuis worden vervoerd, waar zij intraveneuze zoutoplossing nodig had. Vanwege deze bijwerkingen werd de studie stopgezet. In deze studie verhoogde het gelijktijdige gebruik van ADDYI en fluconazol de blootstelling aan flibanserine met het 7-voudige.

  Syncope With Ketoconazole

  In een farmacokinetische geneesmiddelinteractiestudie van 50 mg flibanserin en 400 mg ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, trad syncope op bij 1/24 (4%) gezonde proefpersonen die werden behandeld met gelijktijdige flibanserin en ketoconazol, 1/24 (4%) die alleen flibanserin kregen, en geen proefpersonen die alleen ketoconazol kregen. In deze studie verhoogde het gelijktijdige gebruik van flibanserine en ketoconazol de blootstelling aan flibanserine met een factor 4,5.

  Syncope bij slechte CYP2C19-metabole personen

  In een farmacogenomische studie van 100 mg ADDYI bij personen die slechte of uitgebreide CYP2C19-metabole personen waren, trad syncope op bij 1/9 (11%) personen die slechte CYP2C19-metabole personen waren (deze persoon had een 3.2 maal hogere blootstelling aan flibanserine in vergelijking met CYP2C19 extensieve metaboliseerders) in vergelijking met geen van dergelijke bijwerkingen bij CYP2C19 extensieve metaboliseerders.

  Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Addyi (Flibanserine tabletten, voor oraal gebruik)