Adalimumab

Adalimumab (Humira; in de Verenigde Staten gefabriceerd door AbbVie Inc.) is een recombinant humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat de interactie blokkeert tussen tumornecrosefactor α (TNF-α) en zowel de oplosbare als de membraangebonden receptoren ervan. TNF-α is een pro-inflammatoire cytokine en is een vitale tussenpersoon in de normale inflammatoire reactie van het lichaam. Het kan echter bij hoge concentraties leiden tot overmatige inflammatie en weefselschade.

Uveïtis verwijst naar de aanwezigheid van intra-oculaire inflammatie waarbij de vaatmantel van het oog (de uvea) betrokken is, d.w.z. de iris en het ciliair lichaam anterior en het vaatvlies posterior.In het verleden werden corticosteroïden en methotrexaat gebruikt om uveïtis te behandelen; nieuwere biologische middelen zoals adalimumab hebben echter de therapie voor niet-infectieuze uveïtis veranderd. De Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) Working Group stelde voor om uveïtis te classificeren met behulp van een anatomische classificatie gebaseerd op de plaats van de inflammatie. Zij creëerden ook een classificatiesysteem gebaseerd op het aantal voorste oogkamercellen en flare. SUN classificeerde uveïtis ook op basis van het begin (plotseling of sluipend), de duur (beperkt of persistent) en het beloop (acuut, terugkerend of chronisch).

Rol van Tumor Necrosis Factor α (TNF-α)

TNF-α is een proinflammatoire cytokine. Het kan worden afgescheiden door zowel immuuncellen (meestal macrofagen en lymfocyten) als niet-immuuncellen. Het is een sleutelmolecule die verantwoordelijk is voor de normale inflammatoire reactie van het lichaam. Beide vormen, d.w.z. het membraangebonden en het oplosbare TNF-α, zijn biologisch actief en kunnen een wisselwerking aangaan met een van de twee receptoren: TNFR1 (p55, CD120a) en TNFR2 (p75, CD120b), waardoor de verschillende effecten ontstaan. Het meest in het oog springende effect van binding aan de TNF-receptoren is het op gang brengen van een pro-inflammatoire cascade door de snelle inductie van cytokinen en kan vervolgens leiden tot weefselbeschadiging en -vernietiging.

Werkingsmechanisme van Adalimumab

Adalimumab is een recombinant humaan IgG1 monoklonaal antilichaam dat specifiek is voor humaan TNF-α. Het heeft van de mens afgeleide zware en lichte keten variabele regio’s en menselijke IgG1κ constante regio’s. Het wordt geproduceerd in zoogdiercellen met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het heeft een molecuulgewicht van 148 kDa en is samengesteld uit 1 330 aminozuren. Het werkt hoofdzakelijk via twee werkingsmechanismen. Ten eerste bindt het zich specifiek aan TNF-α en blokkeert de interactie met de p55 en p75 TNF-receptoren op de celoppervlakte, en ten tweede veroorzaakt het de lysis van cellen met TNF-oppervlakte in aanwezigheid van complement.

Indicaties en gebruik

Adalimumab werd voor het eerst goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in 2002 voor gebruik bij patiënten met reumatoïde artritis (RA). Andere door de FDA goedgekeurde indicaties voor adalimumab omvatten de behandeling van RA, juveniele idiopathische artritis (JIA), psoriatische artritis, ankylosing spondylitis, de ziekte van Crohn bij volwassenen en kinderen, ulceratieve colitis, plaque psoriasis en hidradenitis suppurativa. Het werd in juni 2016 goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met intermediaire, posterieure en panuveïtis.

Pediatrische uveïtis

De meest voorkomende oorzaak van pediatrische uveïtis is JIA. Het tast meestal de voorste kamer aan, is bilateraal en is chronisch in de meerderheid van de gevallen. In 2012 publiceerden Simonini et al een systematische review en meta-analyse van anti-TNF-therapie bij chronische uveïtis bij kinderen, waaronder vijf artikelen die een gepoolde respons van 87% vonden voor de verbetering van intraoculaire inflammatie. Eén open-label, prospectieve studie voor refractaire niet-infectieuze uveïtis bij kinderen vergeleek het vermogen van adalimumab en infliximab om remissie te behouden. Uit deze studie bleek dat adalimumab een hogere waarschijnlijkheid had om de remissie te handhaven in vergelijking met infliximab met lage dosering. In een studie door National Italian Registry, beoordeelden zij de veiligheid en werkzaamheid van adalimumab en infliximab bij patiënten met refractaire uveïtis secundair aan JIA en ontdekten dat de remissiepercentages beter waren bij de patiënten die werden behandeld met adalimumab.De American Academy of Ophthalmology (AAO) beveelt het gebruik aan van methotrexaat als eerstelijnsmiddel, gevolgd door adalimumab als tweedelijnsbehandeling voor JIA-geassocieerde uveïtis.

Behçets

Behçets kan elk deel van het uveale weefsel aantasten. Het veroorzaakt een relapsing-remitting type van uveïtis. De meeste patiënten vertonen een bilaterale ziekte en panuveïtis is de meest voorkomende manifestatie. AAO is een sterke voorstander van behandeling met anti-TNF therapie met infliximab of adalimumab als eerstelijns of tweedelijns corticosteroïd-sparende middelen voor patiënten met oogheelkundige manifestaties van Behçets. In een literatuuroverzicht uit 2010 door Arida et al, werd gevonden dat adalimumab effectief is bij alle patiënten met oculaire betrokkenheid van Behçets. In een grote multicenter retrospectieve studie gepubliceerd in 2015 door Vallet et al, documenteerden zij dat adalimumab zeer effectief was in de behandeling van ernstige of refractaire Behçets.

Sarcoïdose

Sarcoïdose is een multisysteem inflammatoire aandoening die in 10%-80% van de gevallen de ogen aantast. Uveïtis is de meest voorkomende oculaire manifestatie. In een studie van Erckens et al, werden 26 patiënten met sarcoïdose en refractaire uveïtis posterior behandeld met adalimumab 40 mg SC per week. De auteurs vonden het zeer effectief.

Spondyloartropathieën

De seronegatieve spondyloartropathieën zijn een diverse groep van inflammatoire ziekten die het axiale skelet aantasten. De meest voorkomende associatie wordt gezien met psoriatische artritis, inflammatoire darmziekte, reactieve artritis en ankyloserende spondylitis. Een multinationaal, open-label klinisch onderzoek door Rudwaleit et al, evalueerde adalimumab voor de behandeling van uveïtis bij 1.250 patiënten met actieve ankylosing spondylitis en ontdekte dat de behandeling het totale flare-percentage met 51% verminderde. De AAO heeft sterk aanbevolen dat infliximab of adalimumab kan worden gebruikt als een corticosteroïd-sparend middel voor chronische uveïtis als gevolg van seronegatieve spondyloartropathieën.

Toediening en dosering

De meest gebruikte wijze van toediening is subcutaan (SC). Zodra adalimumab subcutaan wordt toegediend, begint de absorptie vanuit het weefsel naar de circulatie, op welk punt het geneesmiddel zich vervolgens distribueert naar andere weefselcompartimenten, waarbij het zowel oplosbare als celgebonden TNF-α bindt. Intravitreale toediening is ook geëvalueerd in een pilotstudie. Hamam et al. evalueerden het gebruik van intravitreaal adalimumab voor niet-infectieuze uveïtis in een dosis van 1,5 mg, toegediend in week 0 en week 2 en vervolgens om de 4 weken gedurende in totaal 26 weken, met veelbelovende resultaten. De dosering van adalimumab is afhankelijk van de indicatie en de leeftijd. Bij volwassenen is de standaarddosering van adalimumab 40 mg subcutaan (SC) om de andere week voor RA, psoriatische artritis en ankyloserende spondylitis. Voor de behandeling van JIA bij kinderen in de leeftijd van 2-17 jaar varieert de standaarddosering voor adalimumab van 10 mg SC om de week (10 tot <15 kg) tot 20 mg om de week (15 tot <30 kg) en 40 mg om de week (≥30 kg). Voor uveïtis bij kinderen jonger dan 6 jaar en adolescenten stelden Simonini et al een dosis voor van 24 mg/m2 om de 2 weken met een maximale dosis van 40 mg. Vasquez-Cobain et al, hebben een wekelijkse dosis adalimumab gebruikt voor pediatrische uveïtis.

Doseringsvormen en sterktes

Pen

• Injectie: 40 mg/0,8 ml HUMIRA wordt geleverd door een pen voor eenmalig gebruik (HUMIRA Pen), die een 1 ml voorgevulde glazen injectiespuit bevat met een vaste 27 gauge, ½ inch naald en een grijze naaldkap.
• Injectie: 40 mg/0,4 mL HUMIRA wordt geleverd door een pen voor eenmalig gebruik (HUMIRA Pen), die een 1 mL voorgevulde glazen spuit bevat met een vaste 29 gauge dunne wand, ½ inch naald en een zwarte naaldkap.

Voorgevulde injectiespuit

• Injectie: 40 mg/0,8 ml HUMIRA wordt geleverd door een voorgevulde glazen spuit voor eenmalig gebruik van 1 ml met een vaste 27 gauge, ½ inch naald en een grijze naaldhuls.
• Injection: 40 mg/0,4 mL HUMIRA wordt geleverd door een voorgevulde glazen spuit voor eenmalig gebruik van 1 mL met een vaste dunwandige 29 gauge, ½ inch naald en een zwarte naaldbescherming.
• Injectie: 20 mg/0,4 mL HUMIRA wordt geleverd door een voorgevulde glazen spuit voor eenmalig gebruik van 1 mL met een vaste dunwandige 27 gauge, ½ inch naald en een grijze naaldbescherming.
• Injectie: 10 mg/0,2 ml HUMIRA wordt geleverd door een voorgevulde glazen injectiespuit voor eenmalig gebruik van 1 ml met een vaste 27 gauge, ½ inch naald en een grijze naaldkap.

Single-Use Institutional Use Vial

• Injection: 40 mg/0,8 ml HUMIRA wordt geleverd in een glazen injectieflacon voor eenmalig gebruik, uitsluitend voor institutioneel gebruik.

ernstige infecties

• Het risico op ernstige infecties is drastisch verhoogd bij patiënten die met Adalimumab worden behandeld. De ernstige infecties omvatten tuberculose, bacteriële sepsis, invasieve schimmelinfecties, en infecties te wijten aan andere opportunistische pathogenen.
• Het is ook in verband gebracht met Hepatitis B reactivatie.

Maligniteit

• Adalimumab verhoogt het risico op maligniteiten zoals lymfoom en leukemie.
• Post-marketing gevallen van hepatosplenisch T-cel lymfoom (HSTCL), een zeldzaam type van T-cel lymfoom, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met TNF-blokkers.

Hypersensitiviteitsreacties

• Anafylaxie en angioneurotisch oedeem zijn gemeld.

1. Dunn JP. Uveitis. Prim Care. 2015;42(3):305-323.
2. Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT; Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group. Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Resultaten van de eerste internationale workshop. Am J Ophthalmol. 2005;140:509-516.
3. 3.0 3.1 Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP. Tumor necrosis factor antagonist werkingsmechanismen: een uitgebreid overzicht. Pharmacol Ther. 2008;117:244-79.
4. Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2002;2:364-71.
5. 5.0 5.1 5.2 NestorovI. Clinical pharmacokinetics of TNF antagonists: how do they differ? Semin Arthritis Rheum. 2005;34(5 Suppl 1):12-18.
6. Rabinovich CE. Use of tumor necrosis factor inhibitors in uveitis. Curr Opin Rheumatol. 2007;19:482-6.
7. Heinz C, Mingels A, Goebel C, Fuchsluger T, Heiligenhaus A. Chronic uveitis in children with and without juvenile idiopathic arthritis: differences in patient characteristics and clinical course. J Rheumatol. 2008; 35:1403-7
8. 8.0 8.1 8.2 Simonini G, Taddio A, Cattalini M, et al. Prevention of flare recurrences in childhood-refractory chronic uveitis: an open-label comparative study of adalimumab versus infliximab. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:612-8.
9. Zannin ME, Birolo C, Gerloni VM, et al. Safety and effcacy of infliximab and adalimumab for refractory uveitis in juvenile idiopathic arthritis: 1-year follow up data from the Italian Registry. J Rheumatol. 2013;40(74–.
10. 10.0 10.1 10.2 Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, Rosenbaum JT, Vitale A, Van Gelder RN. Aanbevelingen van het panel van deskundigen voor het gebruik van biologische agentia tegen tumornecrosefactor bij patiënten met oculaire inflammatoire aandoeningen. Ophthalmology. 2014;121:785-796.e3.
11. Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-Yaycioglu R, Huseyin Altunbas H, Urgancioglu M. Uveitis in Behcet disease: an analysis of 880 patients. Am J Ophthalmol. 2004;138:373-80.
12. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF agents for Behcet’s disease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum. 2011;41:61-70.
13. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behcet’s disease: multicenter study of 124 patients. J Autoimmun. 2015;62:67-74.
14. Riancho-Zarrabeitia L, Calvo-Rio V, Blanco R, et al. Anti-TNF-alfa therapie in refractaire uveitis geassocieerd met sarcoïdose: multicenter studie van 17 patiënten. Semin Arthritis Rheum. 2015;45:361-8.
15. Bodaghi B, Touitou V, Fardeau C, Chapelon C, LeHoang P. Oculaire sarcoïdose. Presse Med. 2012;41(6 Pt 2):e349-e354.
16. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab succesvol bij sarcoïdosepatiënten met refractaire chronische niet-infectieuze uveïtis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:713-20.
17. Zeboulon N, Dougados M, Gossec L. Prevalence and characteristics of uveitis in the spondyloarthropathies: a systematic literature review. Ann Rheum Dis. 2008;67:955-9.
18. Rudwaleit M, Rodevand E, Holck P, et al. Adalimumab vermindert effectief het percentage anterieure uveïtis flares bij patiënten met actieve ankylosing spondylitis: resultaten van een prospectieve open-label studie. Ann Rheum Dis. 2009;68:696-701.
19. Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists. J Rheumatol Suppl. 2005;74:13-8.
20. Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24:319-26.
21. 21,0 21,1 21,2 21,3 21,4 21,5 21,6 21,7 21,8 21,9 Humira® (adalimumab) . Illinois: AbbVie, Inc; 2016.
22. Vazquez-Cobian LB, Flynn T, Lehman TJ. Adalimumab therapie voor uveitis bij kinderen. J Pediatr. 2006;149:572-5.