5-HT3 receptor antagonisten voor de behandeling van misselijkheid/braken

Inleiding

In 1957 ontdekten J. H Gaddum en Zuleika P. Picarelli aan de Universiteit van Edinburgh, twee serotonine receptor subtypes, de M en D receptoren. De werking van de M- en D-receptoren kon worden geblokkeerd door respectievelijk morfine en dibenzyline. Hoewel Gaddum en Picarelli het toen misschien nog niet wisten, was dit het begin van de ontdekking van de 5-HT3-receptorantagonisten of serotonineantagonisten. Later werd ontdekt dat de 5-HT3-receptor overeenkomt met de M-receptor. In de jaren 1970 bewees John Fozard dat metoclopramide en cocaïne zwakke antagonisten waren van de 5-HT3 receptor. Fozard en Maurice Gittos synthetiseerden uiteindelijk de eerste echt krachtige en selectieve 5-HT3-receptorantagonist (5-HT3RA), ondansetron. In het begin van de jaren negentig werden de eerste selectieve 5HT3-receptorantagonisten ontwikkeld, ondansetron en granisetron. Tropisetron en dolasetron werden respectievelijk in 1994 en 1997 ontwikkeld, gevolgd door de nieuwere 5-HT3-receptorantagonist van de tweede generatie, palonosetron, in 2003. Figuur 1 toont een tijdlijn van de door de FDA goedgekeurde 5-HTRA’s.

Figuur 1 Tijdlijn van 5-HT3-receptorantagonisten (5-HT3RA’s)

De ontwikkeling van de selectieve 5HT3-receptorantagonisten heeft de behandeling van misselijkheid en braken sterk verbeterd. De selectieve 5HT3-receptorantagonisten vormen de hoeksteen van de anti-emetische therapie voor patiënten die chemotherapie krijgen met een matig tot hoog anti-emetisch potentieel.

Serotonine, 5-HT, wordt aangetroffen in de darmen en het centrale zenuwstelsel. In de darm wordt 5-HT aangetroffen in de enterochromaffinecellen, de zintuigtransductoren die 5-HT afgeven om de intrinsieke (via 5-HT4- en 5HT1P-receptoren) en extrinsieke (via 5HT3receptoren) primaire afferente zenuwen te activeren.

Ongeveer 80% van de totale hoeveelheid serotonine in het lichaam wordt aangetroffen in het maag-darmkanaal, de rest wordt verdeeld tussen de bloedplaatjes, die gretig vrije serotonine opnemen, en het centrale zenuwstelsel. Vijfennegentig procent van de 5-HT in het maag-darmkanaal wordt aangetroffen in de granules van de entero-endocriene cellen (EC’s), die zich voornamelijk aan de basis van de crypten bevinden (1).

Factoren die tot exocytose van 5-HT kunnen leiden zijn onder meer: mechanische prikkels zoals luminale druk of mucosale strepen, bacteriële toxinen (bv, cholera toxine), en cytotoxische geneesmiddelen die de cellen niet-specifiek beschadigen (b.v. cisplatina) (2).

Er is ook klassieke receptorgemedieerde stimulatie viaβ-adrenerge, purinerge A2A/B en muscarinereceptoren, samen met remmende α2-adrenerge, histamine type 3-receptoren en purinerge A1-receptoren. Deze werken waarschijnlijk door modulatie van intracellulair Ca++, waarvan een toename gepaard gaat met het vrijkomen van 5-HT (1).

Serotonine kan 5-HT3-receptoren stimuleren, waardoor de maagsecretie wordt geremd, en ionen van het migrerende motorische complex (MMC’s) stimuleren (3) (met verhoging van de darmsecretie, waardoor de doorvoer van de dunne darm wordt versneld) (4).Zij stimuleren ook antral contracties en vagale afferenteninducerende misselijkheid (3).

5-HT3 antagonisten remmen splanchnic afferent nerverespons op pijnlijke distensie en remmen vagale respons op chemotherapie geïnduceerde 5-HT release. Zij remmen ook de ontlading van secreto-motorische zenuwen, die werken via VIP, enNO (1).

Het is bekend dat bepaalde chemotherapeutica grote hoeveelheden serotonine vrijmaken uit de enterochromaffincellen in de darm. Serotonine werkt in op 5-HT3 receptoren in de darm en de hersenstam. De vagale afferente zenuwen, de solitarytract nucleus (STN) en de area postrema (chemoreceptorrigger zone) zijn kritische plaatsen waar 5-HT3 receptoren worden gevonden. Wanneer patiënten chemotherapie krijgen toegediend, wordt serotonine vrijgemaakt door de enterochromaffinecellen in de dunne darm, waardoor de vagale afferente zenuwen worden gestimuleerd (via de 5-HT3-receptoren) en de braakreflex wordt geïnitieerd. De 5-HT3-receptorantagonisten onderdrukken misselijkheid en braken door te verhinderen dat serotonine zich aan de 5-HT3-receptoren bindt. De hoogste concentratie 5-HT3-receptoren wordt aangetroffen in de kern van de solitaire tractus (STN) en de triggerzone van de chemoreceptor (CTZ) van het centrale zenuwstelsel. Aangenomen wordt dat de 5-HT3 receptor antagonisten misselijkheid en braken onderdrukken in de STN en CTZ gebieden. De 5-HT3 receptor antagonisten voorkomen dat serotonine de vagale afferente zenuwen activeert en sensibiliseert, wat misselijkheid en braken veroorzaakt.

5-HT3-receptoren

Alle 5-HT-receptoren zijn G-receptor-eiwitgekoppeldereceptoren, behalve de 5-HT3-receptor die behoort tot de Cys-loop superfamilie van ligand-gated ionkanalen (5).De activerende inwaartse stroom is kation-selectief die grotendeels met natrium- en kaliumionen is (5). De 5-HT3-receptor bestaat uit vijf subeenheden (gecodeerd door de genenHTR3A, ATR3B, HTA3a, HTR3D, en/of HTR3E) die rond een centrale ion-geleidende porie zijn gerangschikt. Een functioneel kanaal kan bestaan uit vijf identieke 5-HT3-subeenheden (homopentamerisch) of uit een mengsel van 5-HT3A en een van de andere vier receptorsubeenheden (5-HT3B, 5-HT3C,5-HT3D, 5-HT3E) (heteropentamerisch) (6).

Granisetron, ondansetron en palonosetron hebben een zeer verschillende receptorspecificiteit. Palonosetron is een zeer selectieve, competitieve antagonist met hoge affiniteit van de 5-HT3A-receptor, terwijl granisetron zeer specifiek is voor alle subtypen van 5-HT3-receptoren, maar weinig of geen affiniteit heeft voor 5-HT1-, 5-HT2- en 5-HT4-receptoren. Ondansetron bindt ook aan de 5-HT1B, 5-HT1C, α1 adrenerge en muopioidreceptoren (tabel 1). De klinische relevantie van deze bevindingen is niet duidelijk (7).

Tabel 1 5-HT3-receptorantagonisten
Volledige tabel

5-HT3-receptoramtagonisten

De chemische structuren van de eerste generatie 5-HT3-receptoramtagonisten zijn ingedeeld in drie grote klassen (7): (I) carbazoolderivaten (ondansetron); (II) indazolen (granisetron); en (III) indolen (dolasetron).Palonosetron is een zeer selectieve 5-HT3receptorantagonist van de tweede generatie die twee stereogene centra heeft en in vier steroisomeren kan bestaan (8). Palonosetron heeft een langere halfwaardetijd (40 h) en een grotere receptorbindingsaffiniteit (>30 voudig) vergeleken met de eerste generatie 5-HT3RAs.

De tweede generatie palonoestron heeft een veel langere halfwaardetijd dan de eerste generatie 5-HT3-antagonisten en een meer dan 30 voudige 5-HT3-receptorbindingsaffiniteit. Hoewel alle 5-HT3 antagonisten grotendeels dezelfde werkingsmechanismen hebben, verschillen zij in chemische structuur, bindingsaffiniteit, dosisreacties en duur van de effecten. Zij worden verschillend gemetaboliseerd omdat verschillende componenten van het cytochroom P450 systeem de overhand hebben in het metabolisme van de antagonisten.

Er bestaat een correlatie tussen het aantal actieve CYP 2D6 allelen en het aantal braakneigingen dat een patiënt kan hebben, d.w.z. hoe meer actieve allelen een patiënt heeft hoe waarschijnlijker het is dat hij niet zal reageren op de anti-emetica en omgekeerd.

5-HT3-receptorantagonisten worden vaak gebruikt in combinatie met glucocorticoïde steroïden zoals dexamethason bij door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken. Sommige studies pleiten voor intraveneus toegediende 5-HT3 antagonisten, andere voor orale toediening. Het gelijktijdig gebruik van aprepitant, een NK1-receptorantagonist, verhoogt de werkzaamheid van de 5-HT3-antagonist aanzienlijk bij acute of uitgestelde door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken.

In een studie die een meta-analyse was van gerandomiseerde controletests waarin 5-HT3-receptorantagonisten en niet-5-HT3-antagonisten werden vergeleken bij postoperatieve borstchirurgiepatiënten, bleken de 5-HT3-antagonisten superieur te zijn aanlacebo of actieve controles in de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken (9). 5-HT3 antagonisten waren ook beter dan placebo in het voorkomen van misselijkheid alleen en waren effectief in het verminderen van braken na de operatie en het gebruik van anti-emetica. 5-HT3 antagonisten veroorzaakten geen significant hogere incidentie van bijwerkingen in vergelijking met placebo.

Verschillende studies die ganisetron alleen vergeleken met een combinatie met dexamethason of droperidol toonden aan dat de combinatie een grotere werkzaamheid vertoonde dan ganisetron alleen bij postoperatieve misselijkheid en braken (10-12). Bij gebrek aan grote gerandomiseerde onderzoeken is echter geen enkel middel de standaard geworden voor de preventie van post-operatieve misselijkheid en braken bij vrouwen die een borstoperatie ondergaan (9).

5-HT3RA middelen

De intraveneuze toediening van 5-HT3 receptorantagonisten wordt gevolgd door een snelle verdeling in het lichaam. Dolasetron wordt snel geëlimineerd (t1/2β <10 min) en gemetaboliseerd tot de actieve vorm, hydrodolasetron.Een ubiquitair enzym, carbonylreductase, medieert de reductie van dolasetron tot hydrodolasetron (13).Hydrodolasetron is voor 70% gebonden aan plasma-eiwit en heeft een t1/2β van ongeveer 7 u. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) CYP2D6 in de lever. Van een toegediende intraveneuze dosis dolasetron wordt 50% onveranderd in de urine uitgescheiden (13,14).

De aanbevolen dosering voor volwassenen voor oraal granisetron(Kytril) is 2 mg eenmaal daags of 1 mg tweemaal daags bij emetogene chemotherapie en bestraling. Bij de 2 mg eenmaal daagse dosering wordt 1 uur voor de chemotherapie 21 mg tabletten of 10 ml granisetron oralsolutie (2 theelepels, overeenkomend met 2 mg) toegediend. Bij de tweemaal daagse dosis van 1 mg wordt de eerste tablet van 1 mg of 1 theelepel (5 ml) granisetronorale oplossing 1 uur voor de chemotherapie toegediend en de tweede tablet of de tweede theelepel (5 ml) orale oplossing 12 uur na de eerste (15). Evenals bijondansetron is bij granisetron QT-verlenging gemeld (15). Middelen zoals ondansetron en dolasetron die natriumkanalen blokkeren kunnen QRS-verwijding veroorzaken, en het blokkeren van kaliumkanalen kan leiden tot QT-verlenging. Ondansetron en dolasetron kunnen het QT-interval met maximaal ongeveer 5% verlengen (16). Yavas en collega’s voerden een prospectieve studie uit om de acute effecten van palonosetron op elektrocardiografische (ECG)parameters bij kankerpatiënten te bepalen (17). Hoewel de mediane QTmin waarde hoger was na palonosetron toediening dan voor palonosetron toediening, was het verschil niet statistisch significant (P=0,6) (17).

Dus, als clinici bezorgd zijn over het starten van een 5-HT3RA bij een patiënt met reeds bestaande cardiale problemen, een QT-interval dicht bij de bovengrens van normaal, en het risico van aritmogeen potentieel; dan kan palonosetron de 5-HT3RA van keuze zijn, gekoppeld aan voorzichtige dosering, nauwe en frequente klinische follow-up, en frequente elektrocardiografische monitoring.

Granisetron wordt door de lever gemetaboliseerd door N-demethylering, oxidatie van de aromatische ring, gevolgd doorconjugatie (18). De eliminatiehalfwaardetijd van granisetron ligt tussen 5 en 8 uur. In tegenstelling tot de andere 5-HT3-receptorantagonisten wordt de belangrijkste metaboliseringsroute van granisetron bemiddeld door het P450 CYP3A-isoenzym (14). De klaring vindt voornamelijk plaats door levermetabolisme. Bij normale vrijwilligers wordt 11% van de orale dosis onveranderd in urine geëlimineerd, 48% als metabolieten in urine, en 38% als metabolieten in feces in 48 uur (15).

Ondansetron heeft een korte t1/2β van ongeveer 3 tot 5 uur (19).Zeventig tot zesenzeventig procent van ondansetron is eiwitgebonden. Het wordt uitgebreid gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever door hydroxylering van de indoolring gevolgd door glucuronide- of sulfaatconjugatie (14,19).

Palonosetron heeft de langste eliminatiehalfwaardetijd van 40 uur (tabel 1) (20). Het is voor 62% gebonden aan plasma-eiwitten (21). De lever metaboliseert ongeveer 50% van palonosetron. De twee primaire metabolieten, N-oxide-palonosetron en 6-(S)-hydroxypalonosetron, zijn in wezen inactief (14,21).

5-HT3RA-agentia die niet in de VS verkrijgbaar zijn, zijn onder meeretropisetron, ramosetron, en voor prikkelbare darmziekten waarbij diarree het dominante symptoom is -cilansetron en ooketron (alosetron werd in 2000 in de VS uit de handel genomen vanwege bijwerkingen bij de behandeling).Alosetron werd in 2000 in de V.S. van de markt gehaald wegens bijwerkingen en is alleen verkrijgbaar via een restrictief programma voor risico-evaluatie en risicobeperkende strategieën (REMS) voor patiënten die aan bepaalde eisen voldoen.

Het is denkbaar dat gelijktijdige toediening van 5-HTRA’s via meerdere routes onder bepaalde omstandigheden gunstig kan zijn. Ryu en collega’s voerden een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde studie uit om de werkzaamheid en verdraagbaarheid te vergelijken van intraveneuze, orale en de combinatie van orale en intraveneuze ramosetron voor PONV-profylaxe bij patiënten die laparoscopische cholecystectomie ondergingen (22).Patiënten die gepland waren voor laparoscopische cholecystectomie werden dubbel-willekeurig toegewezen aan 1 van de 3 groepen. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan 0,3 mg intraveneus ramosetron (groep A), 0,1 mg oraal ramosetron (groep B), of de combinatie van 0,1 mg oraal ramosetron en 0,3 mg intraveneus ramosetron (groep C). Alle patiënten kregen een gestandaardiseerde gebalanceerde anesthesie met desflurane en remifentanil. Postoperatieve misselijkheid, oprispingen, braken, pijn en bijwerkingen werden beoordeeld tussen 0 en 2, tussen 2 en 24, en tussen 24 en 48 uur na de operatie. Zij vonden dat de combinatie van 0,1 mg oraal en 0,3 mg intraveneus ramosetron effectiever was dan 0,3 mg intraveneus ramosetron of 0,1 mg oraal ramosetron alleen voor de profylaxe van misselijkheid en braken na laparoscopische cholecystectomie gedurende de eerste 24 uur na de operatie (22).

Niet-5-HT3RA middelen kunnen ook een antagonistisch effect hebben op de 5-HT3 receptor. Metoclopramide bezit enkele zwakke antagonistische effecten op de 5-HT3R. Mirtazapine en olanzapine hebben belangrijke 5-HT3RA-eigenschappen.Galanolacton, een diterpenoïde die in gember wordt aangetroffen, is een 5-HT3A en wordt geacht ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk te zijn voor de antiemetische werkingen van gember (23).

Genetisch polymorfisme in het cytochroom P450monooxygenase systeem, drug efflux transporter adenosinetrifosfaat-bindende cassette subfamilie B lid 1 en 5-hydroxytryptamine type 3 receptor subeenheden met verschillen in 5-HT3RAs die interageren met verschillende 5-HT3receptor subtypes, dragen ook bij aan de interindividuele variatie in respons op verschillende 5-hydroxytryptamine type3 receptor antagonisten (14).

Kaiser et al. toonden aan dat patiënten met een ultrarapide metabolisme meer braken dan patiënten met een extensief of slecht metabolisme wanneer zij ondansetron en tropisetron kregen toegediend bij de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken (24). Dit verschil was voorspelbaar meer uitgesproken voor tropisetron dan voor ondansetron, omdat tropisetron voor het metabolisme voornamelijk afhankelijk was van het CYP2D6isoenzym (14).

De adenosinetrifosfaat-bindende cassette subfamilieB lid 1 (ABCB1) drug transporter (ook bekend als P-glycoproteïne of MDR-1) is een transmembraan efflux pomp in veel weefsels, waaronder de bloed-hersenbarrière (25).Patiënten die homozygoot waren voor het ABCB1 3435T-allel reageerden beter op anti-emetische therapie in vergelijking met personen die heterozygoot of homozygoot waren voor het ABCB1 3435C-allel. Dit verschil bereikte statistisch significantie in de met granisetron behandelde groep (26).

Samenvatting

Nausea en braken behoren tot de meest verontrustende symptomen voor veel patiënten. Serotonine kan bijdragen tot misselijkheid en braken door binding aan de 5-HT3 receptor en in die toestanden waar dit een overheersende factor is, kunnen 5-HT3 receptor antagonisten (5-HT3RAs) bijzonder doeltreffend zijn als anti-emetische middelen.

Acknowledgements

De auteur wil graag Pya Seidner bedanken voor zijn enorme hulp bij de voorbereiding van dit manuscript.Disclosure: De auteurs hebben geen disclosure en heeft dit manuscript niet elders gepubliceerd of ingediend.

1. Spiller R. Serotonergic modulating drugs for functionalgastrointestinal diseases. Br J Clin Pharmacol2002;54:11-20.
2. Schwörer H, Rack?K, Kilbinger H. Cisplatin increases therelease of 5-hydroxytryptamine (5-HT) from the isolatedvascularly perfused small intestine of the guinea-pig: involvement of 5-HT3 receptors. Naunyn SchmiedebergsArch Pharmacol 1991;344:143-9.
3. Coleman NS, Wright J, Parker M, et al. MKC-733, aselective 5-HT3 receptor agonist stimulates fasting humanantral motility. Gastroenterology 2001;120:A460-1.
4. Coleman NS, Marciani L, Blackshaw PE, et al. MKC-733, a selective 5-HT3 receptor agonist stimuleert smallbowel transit and relaxes the gastric fundus in man.Gastroenterology 2001;120:A71.
5. Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, et al. The 5-HT3receptor-the relationship between structure and function.Neuropharmacology 2009;56:273-84.
6. Gan TJ. Selective serotonin 5-HT3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting: are they all thes same? CNS Drugs 2005;19:225-38.
7. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, andclinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptorantagonists for postoperative nausea and vomiting. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
8. Tian K, Chen H, Tang J, et al. Enantioseparation ofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokineticchromatography with sodium cholate as chiral selector. JChromatogr A 2006;1132:333-6.
9. Singhal AK, Kannan S, Gota VS. 5HT3 antagonists forprophylaxis of postoperative nausea and vomiting in breastsurgery: a meta-analysis. J Postgrad Med 2012;58:23-31.
10. Dua N, Bhatnagar S, Mishra S, et al. Granisetron andondansetron for prevention of nausea and vomiting inpatients undergoing modified radical mastectomy. AnesthIntensive Care 2004;32:761-4.
11. Gan TJ, Jiao KR, Zenn M, et al. A randomized controlledcomparison of electro-acupoint stimulation or ondansetronversus placebo for the prevention of postoperative nauseaand vomiting. Anesth Analg 2004;99:1070-5, table ofcontent.
12. Reihnér E, Grunditz R, Giesecke K, et al. Postoperativenausea and vomiting after breast surgery: efficacyof prophylactic ondansetron and droperidol in arandomized placebo-controlled study. Eur J Anaesthesiol2000;17:197-203.
13. Anzemet (dolasetron mesylaat) injectie (voorschrijfinformatie). Kansas City, MO: Aventis PharmaceuticalsInc, 2005.
14. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, andclinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptorantagonists for postoperative nausea and vomiting. CurrOpin Anaesthesiol 2006;19:606-11.
15. Hsu ES. A review of granisetron, 5-hydroxytryptamine3receptor antagonists, and other antiemetics. Am J Ther2010;17:476-86.
16. Boike SC, Ilson B, Zariffa N, et al. Cardiovasculaire effecten van i.v. granisetron bij twee toedieningsdoseringen en vanondansetron bij gezonde volwassenen. Am J Health Syst Pharm1997;54:1172-6.
17. Yavas C, Dogan U, Yavas G, et al. Acute effect vanpalonosetron op elektrocardiografische parameters bij kankerpatiënten: een prospectieve studie. Support Care Cancer2012;20:2343-7.
18. Kytril (granisetronhydrochloride) injectie (voorschrijfinformatie). Nutley, NJ: Roche Pharmaceuticals, 2006.
19. Zofran (ondansetronhydrochloride) voorverpakte injectie (voorschrijfinformatie). Research Triangle Park, NC:GlaxoSmithKline, 2006.
20. Aloxi (palonosetronhydrochloride) injectie (voorschrijfinformatie). Lugano, Zwitserland: Helsinn HealthcareSA, 2006.
21. Siddiqui MA, Scott LJ. Palonosetron. Drugs2004;64:1125-32.
22. Ryu JH, Jeon YT, Hwang JW, et al. Intraveneus, oraal, en de combinatie van intraveneus en oraal ramosetron voor de preventie van misselijkheid en braken na laparoscopischecholecystectomie: een gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde trial. Clin Ther 2011;33:1162-72.
23. Huang QR, Iwamoto M, Aoki S, et al. Anti-5-hydroxytryptamine3 effect van galanolacton, diterpenoid geïsoleerd uit gember. Chem Pharm Bull (Tokyo)1991;39:397-9.
24. Kaiser R, Sezer O, Papies A, et al. Patient-tailoredantiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6genotypes. J Clin Oncol 2002;20:2805-11.
25. Marzolini C, Paus E, Buclin T, et al. Polymorphisms inuman MDR1 (P-glycoprotein): recent advances andclinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:13-33.
26. Babaoglu MO, Bayar B, Aynacioglu AS, et al. Associationof the ABCB1 3435C>T polymorphism with antiemeticacy of 5-hydroxytryptamine type 3 antagonists. ClinPharmacol Ther 2005;78:619-26.