2.1. Glutamaat-glutamine-cyclus

Hoewel astrocyt glutamine synthetase in staat is ammoniak te verwijderen, is dit niet de voornaamste functie van dit enzym in de hersenen. Het speelt een sleutelrol in de glutamaat-glutamine-cyclus (die ook wel “glutamine-glutamaat/GABA-cyclus” wordt genoemd, omdat GABA wordt geproduceerd door decarboxylering van glutamaat). Glutamaat, de meest voorkomende excitatoire neurotransmitter van de menselijke hersenen, moet door deze cyclus snel uit de synaptische spleet worden verwijderd, wanneer het na stimulatie uit de presynaps vrijkomt, om postsynaptische over-excitatie te voorkomen, die tot celdood zou kunnen leiden. In een eerste stap wordt glutamaat snel opgenomen door astrocyten via excitatoire aminozuren transporters (EAAT) 1-3. EAATs zijn natrium-afhankelijk en zijn dus afhankelijk van een co-transport van glutamaat en natrium. Met andere woorden, de natriumgradiënt is de drijvende kracht achter dit transport en moet voortdurend worden geregenereerd door het energie-afhankelijke Na+/K+-ATPase. In astrocyten wordt 1 mol glutamaat omgezet in 1 mol glutamine door gebruik van 1 mol ATP en 1 mol ammoniak. Glutamine wordt dan terug getransporteerd naar neuronen via aminozuurtransporter systemen N en L (astrocyten) en systeem A (neuronen). De systemen N en A zijn ook natriumafhankelijk en zijn dus ook afhankelijk van de goede werking van Na+/K+-ATPase. In presynaptische neuronen wordt ammoniak vrijgemaakt uit glutamine door fosfaat-geactiveerde glutaminase. Glutamaat wordt dan opgeslagen in synaptische vesikels en kan opnieuw worden vrijgemaakt in de synaptische spleet. Vrijgekomen ammoniak kan worden gerecycleerd door astrocyten en kan worden gebruikt voor de amidatie van glutamaat door glutaminesynthetase, waardoor glutamine wordt gevormd.

Deze cyclus is het sleutelmechanisme voor de controle van glutamaterge neurotransmissie in de menselijke hersenen. Door dit mechanisme kan de steile gradiënt tussen de hoge intracellulaire glutamaatconcentratie (tot 12 mmol/L) in neuronen en de lage glutamaatconcentratie in de synaptische spleet (1-3 µmol/L) in stand worden gehouden. Bovendien is deze cyclus belangrijk voor het neuronale energiemetabolisme. Glutamaat (en GABA) worden de novo gesynthetiseerd in de glutamaterge neuronen door het gebruik van 2-oxoglutaraat waardoor een constante afvoer van intermediairen van de tricarboxylzuurcyclus ontstaat. Dit is een kataplerotisch mechanisme (katapleroïsme = reacties die gebruik maken van tussenproducten van de TCA-cyclus en zo de flux door de TCA-cyclus beperken) dat energiestoornissen en zelfs celdood zou veroorzaken als het niet wordt gecompenseerd. Neuronen zijn metabolisch gehandicapt in die zin dat zij een lage pyruvaat carboxylase activiteit hebben. Pyruvaat carboxylase vormt oxaloacetaat uit pyruvaat na glycolytische afbraak van glucose. Dit is het belangrijkste anaplerotische mechanisme (anapleroïsme = reacties waarbij tussenproducten van de TCA-cyclus worden gevormd). Aangezien neuronen echter een lage pyruvaat carboxylase activiteit hebben, zijn zij niet in staat het verlies van 2-oxoglutaraat, geïnduceerd door glutamaat de novo synthese, volledig te herstellen. Daarom moet de glutamaat-glutamine cyclus worden gezien als een belangrijke bio-energetische en metabole koppeling tussen astrocyten en neuronen, die de bi-directionele overdracht van koolstof en stikstof eenheden tussen deze cellen mogelijk maakt.