Morte do câncer através do sistema imunológico

Uma das características confusas do câncer é que a patrulha normalmente ativa do corpo contra vírus tende a deixar as células cancerosas mortíferas sozinhas para se deteriorar, sofrer mutações e se espalhar.

O sistema imunitário tem este ponto cego por desenho – um sistema imunitário que tem a capacidade de se atacar a si próprio leva a doenças auto-imunes, de modo que, como protecção, examina os seus próprios tecidos.

Durante décadas, os cientistas assumiram que o cancro estava fora do alcance das defesas naturais do corpo. Mas após décadas de ceticismo de que o sistema imunológico poderia ser treinado para erradicar e eliminar essas células malignas, uma nova geração de medicamentos está provando o contrário.

O tratamento consiste na infusão de anticorpos que melhoram o sistema imunológico para reconhecer as células cancerígenas e atacá-las. Além disso, como o sistema imunitário tem uma memória incorporada, continua a ir atrás das células cancerosas, pelo que a resposta pode ser mais duradoura e mais completa.

O truque é que este tratamento não funciona para todos, e os investigadores ainda não percebem porquê. Mas quando funciona, os resultados têm sido particularmente impressionantes.

“Embora haja uma história de 30 anos de pessoas e instituições tentando desenvolver abordagens de imunoterapia para o câncer, só nos últimos 10 anos é que conseguimos superar e impactar o câncer usando imunoterapia”, disse Jeffrey Bluestone, PhD, vice-chanceler executivo e diretor da UC San Francisco.

“Acho que estamos em um ponto de inflexão com a imunoterapia”, acrescentou ele. “Será revolucionário e terá impacto na forma como abordarmos o cancro nos próximos anos”

A Última Esperança

Tinha três cirurgias em rápida sucessão na sua cidade natal de Grand Junction, Colo.., que removeu os tumores da cabeça mas não impediu que voltassem e se espalhassem rapidamente para o pescoço e gânglios linfáticos.

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No dia em que ela voltou do hospital após a terceira cirurgia em junho daquele ano, seu marido teve um derrame massivo e morreu uma semana depois.

“Era o verão do inferno, era como se tudo tivesse acabado”, ela se lembrou. “Quando o meu marido morreu e o meu cancro voltou, foi como se o mundo tivesse acabado, o meu mundo tinha acabado”. Foi apenas uma devastação completa.”

Esta não foi a primeira vez que Hollowell teve cancro, tendo sobrevivido ao cancro da mama e do cólon há 30 anos. Desta vez, após as cirurgias fracassadas e com o cancro a espalhar-se rapidamente, ela pensou que a sua sorte iria acabar.

Os seus médicos sugeriram que a sua única esperança poderia ser participar num ensaio clínico envolvendo novos medicamentos de imunoterapia contra o cancro.

Hollowell mudou-se para San Rafael, Califórnia, para estar com a sua filha e foi aceite num ensaio na UCSF sob a direcção de Adil Daud, MD, director de investigação clínica sobre melanoma no Centro Helen Diller Comprehensive Cancer da UCSF. Ela iniciou uma IV quinzenal de um anticorpo que visa um inibidor imunológico chamado PD-1 em junho de 2013.

“Dentro de um mês, meus médicos puderam ver a diferença, e eu agora estou livre de tumores”, disse ela. “Para mim, tem sido um milagre absoluto.”

Daud disse que o uso do anticorpo PD-1 tem sido “um alterador de jogo para a terapia do melanoma”. Há apenas alguns anos, cerca de 10% de seus pacientes viram seus tumores encolherem com o tratamento imunoterápico; hoje a taxa de resposta melhorou para 30 a 50%. Isso se compara ao tratamento com quimioterapia, que tem uma taxa de resposta de 10% e pode ser uma solução de curta duração.

A imunoterapia “não é uma coisa certa mesmo agora, mas uma resposta positiva está se tornando muito mais provável com PD-1”, disse Daud. “Esperemos que se torne um bloco de construção, e nós vamos adicionar e ir além de uma taxa de resposta de 50% nos próximos anos”.

Para Hollowell, viagens bimensais à UCSF para tratamento podem terminar em breve se a PET no final de fevereiro não mostrar nenhum tumor presente.

“Eu me sinto muito bem”, disse ela. “A única parte ruim é que estou um pouco cansada, então descanço durante o dia, mas a boa parte é que estou viva”, disse ela.”

Tratando o paciente em vez da doença

“Por muito tempo, as pessoas não acreditaram que isso fosse possível”, disse Lawrence Fong, MD, professor associado de medicina da UCSF e um dos principais investigadores da Universidade na expansão do uso da imunoterapia.

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“Agora podemos tratar o câncer tratando o paciente ao invés da doença”, disse ele. “Essa é a maior mudança. Podemos tratar o câncer sem fazer quimioterapia ou radiação para matar o câncer ou realizar cirurgia para se livrar do tumor”

Pesquisadores na UCSF e em outros lugares identificaram receptores celulares, como CTLA-4 e PD-1, que atuam como um freio no sistema imunológico, limitando a sua resposta”.

Com o uso de anticorpos para inibir esses receptores de bloqueio, permitindo um sistema imunológico mais ativo e vigilante, os médicos têm visto respostas excepcionais em pacientes com melanoma metastático e câncer de pulmão, ambos quase sempre fatais com tratamentos convencionais. A imunoterapia também tem tido sucesso nos cancros da bexiga, próstata, rim e medula óssea.

“Esta era uma ideia radical: que o corpo já possui a capacidade de derrotar o cancro, e que o papel da medicina era encontrar uma forma de permitir que o corpo marque o trabalho de cura de que é naturalmente capaz”, disse Fong. “Todos nós acreditamos que poderia funcionar, mas muito poucos teriam previsto a mudança de 180 graus que vimos nos últimos dois anos”

Ever desde que James Allison, PhD, desenvolveu o primeiro medicamento que aumentou a sobrevivência de pacientes com melanoma metastático enquanto na UC Berkeley – um anticorpo contra CTLA-4 chamado ipilimumab que foi aprovado pelos EUA. Food and Drug Administration em 2011 – foi como se uma porta se tivesse aberto.

Em dezembro, Allison – agora presidente do Departamento de Imunologia do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas – ganhou um dos prêmios Breakthrough Prize in Life Sciences de 2014 por sua descoberta inovadora. Max Krummel, PhD, que co-desenvolveu o ipilimumab enquanto aluno de pós-graduação no laboratório da Allison, é agora professor de patologia na UCSF.

Indeed, o tratamento tem sido um tema quente nas recentes conferências sobre câncer e todas as principais empresas farmacêuticas estão desenvolvendo programas de medicamentos de imunoterapia. A revista Science declarou a imunoterapia como o principal avanço de 2013.

O laboratório UCSF da Bluestone foi o primeiro a mostrar que o CTLA-4 pode desligar o ataque de células T do sistema imunológico ao estudar sua aplicação em transplantes de órgãos e doenças auto-imunes, uma descoberta que ajudou a abrir o caminho para a aplicação da Allison ao câncer.

Ele apontou o papel contínuo da Universidade em levar o campo adiante, incluindo trabalhos recentes em terapia celular, que utiliza células-tronco retiradas de um paciente, corrige a mutação genética que causa a doença e devolve as células “gene-corrected” ao paciente para terapia.

Este trabalho faz parte do compromisso da UCSF com a medicina de precisão, que visa aproveitar a riqueza de dados genómicos, clínicos e ambientais dos pacientes para desenvolver terapias mais eficazes e até preventivas para as doenças humanas.

“Tem sido uma mudança radical que tem sido transformadora”, disse Bluestone, “não só do ponto de vista do paciente, mas também para a nossa compreensão da relação entre o cancro e o sistema imunitário e como tratar a doença.”

Perguntas sem resposta da imunoterapia

Por todo seu sucesso e promessa, os pesquisadores ainda estão perplexos quanto ao porquê da imunoterapia funcionar para alguns pacientes com câncer, mas não para outros.

“Temos pacientes com imunoterapia que vivem muito tempo, e agora podemos começar a descobrir o porquê”, acrescentou ele. “É exatamente nisto que estamos nos concentrando agora no laboratório”

No laboratório de Fong, onde ele freqüentemente trabalha com Eric Small, MD, vice-diretor da UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, sua equipe está estudando a atividade do sistema imunológico em pacientes com câncer de próstata, tentando determinar em quais casos a resposta imunológica é ativada e se as células T atacam o câncer e por quê.

Um dos caminhos mais promissores é combinar tratamentos de imunoterapia. O laboratório de Fong está agora trabalhando em vários estudos sobre medicamentos de imunoterapia, incluindo um ensaio combinado de sipueleucel-T e ipilimumab, que está programado para continuar nos próximos dois anos.

Para muitos cancros agressivos e em estágio avançado, a imunoterapia não substituirá os tratamentos tradicionais de câncer como quimioterapia, radiação e cirurgia, mas pode ser uma abordagem complementar, disse Lewis Lanier, PhD, presidente do Departamento de Microbiologia e Imunologia da UCSF, que colabora com Fong no estudo de como o câncer afeta as respostas naturais do sistema imunológico.

“A quimioterapia pode reduzir os tumores em 95%, mas se você tiver apenas uma célula, ela pode voltar. Então você pode usar para ganhar tempo, para realmente encolher o tumor se ele estiver muito avançado, e depois usar as drogas imunológicas”, disse Lanier.

Quando Robert Bruce, de El Dorado Hills, Califórnia, foi diagnosticado em março de 2011 com melanoma de estágio IV, ele já tinha tumores nos pulmões, costelas e linfonodos.

Bruce disse que seu câncer não era um caso de seu corpo o traindo, mas na verdade o contrário: “Eu traí o meu próprio corpo.”

“Eu era uma personalidade tipo A, sempre stressada, e o stress – como todos sabemos agora – é um dos maiores inibidores de um sistema imunitário saudável”, disse ele. “E, eu sempre fui um para ir para o sol e bronzear”. A minha filha dizia: ‘Papá, põe protector solar’, e eu dizia: ‘Não, é apenas cancro da pele’. Se alguma coisa acontecer, eles podem simplesmente cortá-lo. Eu era um idiota.”

Quando a mulher reparou numa verruga de aspecto desagradável nas costas e o convenceu a mostrá-la ao médico, o cancro tinha metástase em todo o seu corpo.

A brutal ronda de bioquimoterapia, uma combinação de quimioterapia tradicional com imunoterapia. O tratamento não pareceu fazer diferença, e o prognóstico para a maioria dos pacientes na fase IV é de seis a nove meses.

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Ele começou a ler sobre uma nova geração de medicamentos de resposta imunológica promissora e foi aceito para o ensaio de Daud do anticorpo PD-1 na UCSF.

“Com oito semanas, recebi meu primeiro exame e ele mostrou uma redução de 20 a 30% na minha carga tumoral”, disse Bruce. “Depois de quase um ano de coisas ruins, más e sem boas notícias, de repente, estavam encolhendo”.

Os músculos e ossos dele doem e machucam por causa do tratamento, mas comparado com a bioquímica debilitante, Bruce disse, “isso foi canja”.

A cada duas semanas ele vê seus tumores diminuírem, e agora eles são praticamente inexistentes.

“Eu me sinto como uma criança na manhã de Natal”, disse ele. “Tenho 60 anos, e já estava olhando para o que ia perder – os netos, todo esse tipo de coisas.

“Eu rezei sobre isso, e inicialmente não era apenas por uma cura, mas eu pedi paz e esperança. O que qualquer paciente com cancro pede é realmente essa esperança, que se este medicamento não o fizer, talvez me mantenha aqui o tempo suficiente para encontrar o próximo medicamento que o faça”.

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