Modafinil

Modafinil

Modafinil (Provigil) foi desenvolvido pela primeira vez no início dos anos 90 e foi aprovado para uso nos Estados Unidos em 1998. Desde então, tornou-se o medicamento mais prescrito para o tratamento da sonolência diurna excessiva. O Armodafinil (Nuvigil) é o enantiómero de meia-vida mais longo do modafinil. Uma razão para o sucesso do modafinil é a sua falta de efeitos secundários negativos que são comuns com outros medicamentos usados para tratar a sonolência excessiva. Por exemplo, ao contrário das anfetaminas, o modafinil não induz efeitos simpaticomiméticos, não provoca a recuperação do sono e tem baixa responsabilidade de abuso. Embora tenha sido demonstrado que o modafinil foi capaz de afectar o humor em humanos, não parece possuir qualquer potencial de dependência em indivíduos ingénuos. Tem sido sugerido a partir de estudos com modelos animais que o modafinil pode ter efeitos reforçantes em indivíduos com experiência em cocaína. No entanto, os efeitos de reforço e de estímulo discriminatório do modafinil exigiam doses muito elevadas (até 256 mg kg-1 intraperitonealmente em ratos), e o modafinil era mais de 200 vezes menos potente que a d-anfetamina.

Por isso, o modafinil tornou-se uma medicação de primeira linha para a promoção do despertar e uma alternativa terapêutica útil aos medicamentos psicoestimulantes para a sonolência diurna excessiva. Em várias tentativas de narcolepsia, o modafinil diminuiu a sonolência diurna sem afectar a sonolência nocturna, e quando testado para distúrbios do sono por turnos, aumentou a latência do sono durante os turnos nocturnos. O modafinil também é bem tolerado por pacientes que sofrem de sonolência secundária a outras condições ou doenças. Não foram observados efeitos colaterais óbvios na faixa usual de uso e prescrição de modafinil (200 mg dia-1), levando vários autores a sugerir a troca de pacientes para modafinil de psicoestimulantes como o metilfenidato.

Foi demonstrado que o modafinil prolongou a vigília em várias espécies, aparentemente sem excitação comportamental associada, e seu efeito de vigília não é seguido por qualquer recuperação óbvia do sono em gatos. Em humanos, o modafinil é eficiente e bem tolerado, não havendo evidências de tolerância durante 40 semanas de tratamento. No entanto, o modafinil tem mostrado aumentar o desempenho e a atenção a um nível similar ao da cafeína durante a privação do sono, levando à conclusão de que o modafinil não parece oferecer vantagens sobre a cafeína (que é mais prontamente disponível e menos cara) para melhorar o desempenho e a atenção durante a perda de sono em adultos normais e saudáveis. Além disso, há evidências de melhorias em vários aspectos da função executiva após o tratamento com modafinil. Estes achados podem estar relacionados com efeitos procognitivos específicos da droga ou podem ser secundários à melhoria da atenção.

O mecanismo de acção promotora da vigília do modafinil permanece incerto, apesar dos inúmeros relatos da sua acção neurofarmacológica no cérebro. A promoção da vigília mediada pelo modafinil foi inicialmente relatada como sendo o resultado da estimulação central doadrenoceptor α1, mas estudos posteriores relacionaram seus efeitos estimulantes à ativação seletiva de vias hipotalâmico-corticais envolvidas na regulação fisiológica do sono e da vigília. O Modafinil não é um agonista receptor directo ou indirecto de dopamina. Os primeiros relatos enfatizaram sua baixa afinidade com os locais de recaptação de dopamina e a ausência de interações com o sistema dopaminérgico. Por exemplo, foi demonstrado que o haloperidol antagonista da dopamina D1/D2 não bloqueia o efeito de excitação do modafinil, enquanto que este diminui consistentemente o aumento da vigília induzido pela anfetamina. Como a excitação produzida pelo modafinil foi bloqueada por α1- e β-adrenérgicos antagonistas dos receptores, e como o modafinil afetou a queima dos neurônios locus coeruleus noradrenérgicos, foi sugerido que os efeitos de excitação do modafinil poderiam estar relacionados ao aumento da neurotransmissão noradrenérgica, possivelmente através da ligação ao transportador norepinefrina. Importante, enquanto anfetamina e metilfenidato ativam neurônios principalmente no córtex e estriato, a vigília induzida pelo modafinil está associada principalmente à imunoreatividade c-fos no hipotálamo anterior, confirmando que o modafinil muito provavelmente induz a vigília através de mecanismos distintos daqueles da anfetamina e do metilfenidato. Outro estudo envolvendo a marcação de c-fos em ratos tratados com modafinil destacou a ativação de Fos no núcleo tuberomamilar e neurônios hipocretina/orexina da área periférica (e, em menor extensão, no núcleo central da amígdala, estriato e córtex cingulado). Esta observação sugere que o modafinil pode exercer seus efeitos estimulantes através da ativação destas duas regiões implicadas na promoção de um estado de vigília normal. Entretanto, parece difícil defender a hipótese de que o modafinil efetivamente promove a vigília apenas através da ativação do sistema hipocretina/orexina, uma vez que pacientes narcolépticos exibem uma redução drástica no líquido cefalorraquidiano (LCR) hipocretina-1 e no número de neurônios hipocretínicos. A observação mais marcante em relação ao mecanismo de ação do modafinil foi obtida com ratos DAT knockout. De facto, tem sido relatado recentemente que tanto os compostos semelhantes às anfetaminas como o modafinil requerem o DAT para exercer os seus efeitos promotores do despertar. Esta observação crucial levanta questões críticas quanto à ausência de interacções entre o modafinil e o sistema dopaminérgico há muito reclamado, e sugere que o modafinil pode não induzir a vigília por mecanismos significativamente distintos dos da anfetamina.

Em conclusão, o modafinil é um medicamento cada vez mais popular para o tratamento da narcolepsia, devido ao seu perfil de segurança e ao facto de não terem sido relatados efeitos secundários óbvios. A principal vantagem do modafinil sobre os estimulantes do tipo anfetamina é que o composto não possui qualquer potencial de dependência, embora haja evidências crescentes que mostram que seu mecanismo de ação no cérebro pode envolver mais interação com algum componente do sistema dopaminérgico do que se pensava na última década.