Metformina Não Deve Ser Usada Para Tratar o Prediabetes

O Programa de Prevenção da Diabetes (DPP) estudou o efeito de uma intervenção intensiva no estilo de vida e metformina no desenvolvimento da diabetes em uma coorte de pessoas com risco aumentado de diabetes (chamado de prediabetes). Após uma média de 2,8 anos de acompanhamento, 31% menos indivíduos tratados com metformina desenvolveram diabetes do que os indivíduos do grupo de controle (1). Oitenta e seis por cento dos membros dos grupos de metformina e placebo concordaram em ser seguidos e entraram no Estudo de Resultados do Programa de Prevenção do Diabetes (DPPOS). O placebo foi descontinuado e a metformina (850 mg b.i.d.) foi desmascarada e continuou. Os resultados do seguimento de 15 anos no grupo tratado com metformina DPPOS mostraram recentemente um desenvolvimento significativamente menor de diabetes em participantes com maiores concentrações de glicose plasmática em jejum (FPG) (110-125 vs. 100-109 mg/dL) (2), naqueles com níveis A1C 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) vs. <6,0%, e em mulheres com histórico de diabetes mellitus gestacional (2). Um editorial (3) convidava a discutir se as pessoas que preenchiam os critérios para o pré-diabetes deveriam ser tratadas com metformina. Como 33,9% da população com mais de 18 anos de idade nos EUA, 84,1 milhões de pessoas, têm pré-diabetes (4), o uso de metformina para tratá-los aumentaria consideravelmente os custos dos medicamentos para os pagadores, assim como para muitos indivíduos. Esta Perspectiva argumentará contra isso.

É instrutivo rever o histórico do diagnóstico de pré-diabetes. Antes de 1979, existiam seis critérios diferentes para o diagnóstico do diabetes. Naquele ano, o National Diabetes Data Group (NDDG) publicou um único conjunto de critérios para o diagnóstico (FPG ≥140 mg/dL ou concentração de glicose 2-h em um teste de tolerância à glicose oral ≥200 mg/dL ) baseado em três estudos prospectivos em indivíduos que tinham um OGTT basal e foram avaliados para retinopatia diabética 3 a 8 anos depois (5). Eles também opinaram que indivíduos cujo valor de glicose 2-h era ≥140 a 199 mg/dL (7,8 a 11,0 mmol/L) tinham a tolerância à glicose (IGT) prejudicada, o que indicava um risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes. Nenhum critério de FPG para diagnóstico de pré-diabetes foi oferecido.

Os critérios de NDDG para diagnóstico de diabetes não eram igualmente sensíveis. Embora 95% de todas as pessoas com uma concentração de FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) também tinham uma concentração de glicose 2-h ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L) no OGTT, este nível de concordância não foi observado com todas as pessoas que tinham uma concentração de glicose 2-h ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Apenas um quarto a metade destes indivíduos também tinham uma FPG ≥140 mg/dL (7,8 mmol/L) (6). A Associação Americana de Diabetes (ADA) convocou um Comité de Peritos para abordar este desequilíbrio (7). Com base numa análise do Comité de Peritos do terceiro Estudo Nacional de Saúde e Nutrição (NHANES III) e de vários outros estudos publicados, o novo critério de FPG para o diagnóstico da diabetes foi fixado em ≥126 mg/dL (7,0 mmol/L), o que produziu a mesma prevalência de diabetes que um valor de glicose 2-h no OGTT de ≥200 mg/dL (11,1 mmol/L). Como não foram conhecidos estudos que definissem uma concentração normal de FPG, foi adotado o valor de glicose normal, muitas vezes estabelecido em <110 mg/dL (6,1 mmol/L), utilizado pelos laboratórios clínicos. A gama de FPG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) foi chamada de glicemia em jejum (IFG) e juntou IGT para diagnosticar pré-diabetes.

No entanto, novamente houve um desequilíbrio. Muito menos pessoas com IFG desenvolveram subseqüentemente diabetes em comparação com aquelas que tinham IGT. A ADA convocou outra reunião do Comitê de Especialistas para tratar deste assunto (8,9). Eles analisaram quatro populações e determinaram que a redução do critério do IFG para 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) reduziria grandemente a discrepância preditiva entre IGT e IFG para o desenvolvimento subsequente da diabetes.

Em 2008, um painel de especialistas convidados (IEP) recomendou que a diabetes poderia ser diagnosticada por um nível A1C de ≥6,5% (48 mmol/mol) e também sugeriu que valores de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) exigiam um acompanhamento e testes próximos (10). Em resposta, a ADA, a Associação Europeia para o Estudo da Diabetes e a Federação Internacional de Diabetes nomearam um Comité Internacional de Peritos que concordou com o painel de peritos convidados relativamente ao diagnóstico da diabetes (se o nível de A1C fosse confirmado) (11). Entretanto, esse comitê também opinou que, devido à continuidade progressiva do risco de aumento da glicemia abaixo dos níveis diagnósticos de diabetes para o desenvolvimento subseqüente da diabetes, era inadequado definir um grupo específico de risco de pré-diabetes. A ADA adotou posteriormente o nível de A1C recomendado para o diagnóstico de diabetes, mas também incluiu um critério A1C de 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol) para o pré-diabetes (12). O limite inferior do critério de pré-diabetes foi baseado na modelagem do risco composto estimado de desenvolver diabetes e doença cardiovascular (DCV) usando dados transversais do NHANES 2005-2006 (13). Entretanto, a glicemia de pré-diabetes não está associada independentemente à DCV (14-21). Além disso, em pessoas que apresentam síndrome coronariana aguda, os resultados (tempo de internação hospitalar, taxa de readmissão de 28 dias, edema agudo de pulmão, síndrome coronariana aguda recorrente de 12 meses, ou mortalidade) não são diferentes entre aqueles com prediabetes (A1C 5,7-6,4% ) ou com níveis de A1C <5,7% (39 mmol/mol) (22). Ao contrário, a associação entre prediabetes e DCV deve-se aos outros fatores de risco para DCV que as pessoas que atendem aos critérios glicêmicos para prediabetes também possuem. Restringir a modelagem apenas ao risco de desenvolver diabetes pode ter influenciado o critério A1C de prediabetes.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) aceitou o critério IFG da ADA de 1997 da FPG 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) para prediabetes (23) mas não o critério IFG da ADA de 2003 da FPG 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L) (24). Em relação aos critérios A1C, a OMS adotou o critério ADA A1C de ≥6,5% (48 mmol/mol) para diagnóstico de diabetes (se confirmado) mas afirmou que não havia evidências suficientes para decidir sobre os valores A1C <6,5% (48 mmol/mol) (25).

O Guia de Prática Clínica do Diabetes Canadá 2018 recomendou os critérios para prediabetes como concentrações de IFG de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou níveis de A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) (26).

Embora numerosos estudos tenham mostrado que a glicemia não é um fator de risco independente para DCV (14-21), ela certamente é para o desenvolvimento da diabetes. Entretanto, não há um limiar óbvio; o risco começa a aumentar a partir de concentrações de 82-87 mg/dL (4,6-4,8 mmol/L) e progride de forma curvilínea (27-29). Por exemplo, o risco com o critério IFG da OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) é 2,1- a 11,3 vezes maior do que com o limite inferior do critério IFG da ADA de 100-109 mg/dL (5,6-6,0 mmol/L) (14,30,31). Da mesma forma, o risco com o critério A1C IEP de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) é 2,0- a 6,5 vezes maior do que com o limite inferior do critério ADA A1C de 5,7-5,9% (39-41 mmol/mol) (14,31).

Aproclama-se que o tratamento de pessoas com prediabetes com anti-hiperglicemiantes (metformina, tiazolidinadiones , α-glucosidase inibidores, peptídeo tipo glucagon 1 agonistas, insulina basal) tem atrasado ou mesmo prevenido o desenvolvimento da diabetes. Isto é uma má interpretação da situação. Estes medicamentos simplesmente trataram um nível de glicemia inferior ao critério diagnóstico de diabetes retardando o seu aumento para o nível em que o diagnóstico de diabetes ocorreria. Após a descontinuação desses medicamentos, a prevalência de diabetes nos indivíduos tratados espelhou a do grupo placebo.

Foi argumentado que a diferença entre os grupos placebo e metformina no DPP só diminuiu de 31% para 25% 1-2 semanas (média de 11 dias) após a descontinuação da metformina (um período de tempo que abrangeu mais de cinco semi-vidas do medicamento), indicando que a metformina causou uma mudança fundamental e duradoura na fisiopatologia do pré-diabetes (32). No entanto, o tempo de ação de um medicamento está muito mais relacionado com os efeitos biológicos dos tecidos do que com a farmacocinética da sua concentração no sangue. Está bem estabelecido que leva 2-4 semanas para que tanto a metformina como as sulfonilureias exerçam os seus efeitos máximos quando iniciada (33-35). Embora o autor não tenha encontrado estudos que examinassem a evolução temporal do efeito da metformina, leva 2-4 semanas para que o efeito de uma sulfonilureia (tolazamida) se dissipe completamente (33). Os fatos de que no período de 1 a 2 semanas em que a metformina foi descontinuada 64% mais indivíduos que receberam metformina desenvolveram diabetes do que aqueles que receberam placebo (32) e que na DPPOS a incidência de desenvolvimento de diabetes foi semelhante nos três grupos originais da DPP (36) sugerem fortemente que a metformina não altera fundamentalmente a fisiopatologia do pré-diabetes

Troglitazona, um TZD que foi retirado do mercado por causa da toxicidade hepática, foi usado para uma média de 0.9 anos no DPP (37). Durante esse período, a incidência de diabetes foi reduzida em 75% em relação ao placebo, mas a incidência foi idêntica ao placebo após a descontinuação da troglitazona. No estudo DREAM (Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), no qual a rosiglitazona foi a TZD, 60% menos pessoas desenvolveram diabetes em comparação com o grupo placebo (38). Nas pessoas que não desenvolveram diabetes durante o período de intervenção, a taxa de desenvolvimento da diabetes foi a mesma nos dois grupos durante o período de washout de 2 a 3 meses, após a descontinuação da rosiglitazona e do seu placebo (39) e 1,6 anos depois (40). O estudo Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) comparou pessoas com fatores de risco de DCV que também tinham IFG, IGT, ou diabetes tipo 2 precoce e que receberam insulina glarginosa ou placebo (41). Nas pessoas que não apresentavam diabetes na linha de base, 30% e 35% desenvolveram diabetes nos grupos glargina e placebo, respectivamente, aproximadamente 3 meses após o término do estudo. As anormalidades fisiopatológicas da resistência à insulina e a disfunção celular progressiva β que caracterizam o pré-diabetes não foram fundamentalmente alteradas por esses tratamentos medicamentosos (42,43), o que explica a ausência de quaisquer efeitos a longo prazo quando esses medicamentos foram descontinuados (44).

Even, portanto, deve ser oferecido tratamento com metformina aos indivíduos cujos parâmetros glicêmicos estão próximos do diagnóstico de diabetes, ou seja aqueles com IGT ou cujo FPG atende o critério IFG da OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou o critério IEP A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol)? Há três argumentos contra isto. Primeiro, aproximadamente dois terços das pessoas com pré-diabetes não desenvolvem diabetes, mesmo depois de muitos anos. No braço placebo da DPPOS, 65% dos participantes não tinham desenvolvido diabetes 5,7 anos após o fim da DPP (45). No Framingham Offspring Study, 69% da coorte com pré-diabetes não tinha desenvolvido diabetes 27-30 anos depois (46). Em pessoas >60 anos de idade com pré-diabetes que foram seguidas por 12 anos no Swedish National Study on Aging (47), 23% morreram e 13% desenvolveram diabetes. Mesmo se todos os indivíduos que morreram tivessem desenvolvido diabetes antes de fazê-lo (altamente improvável), isto ainda deixaria 64% que não desenvolveram diabetes.

Segundo, aproximadamente um terço das pessoas com prediabetes retornam à regulação normal da glicose (NGR). No estudo DREAM, 30% dos participantes do braço placebo retornaram à NGR durante os 3 anos do estudo (38). Após o término do estudo, a porcentagem de participantes que retornaram à RNG 1,6 anos depois foi de 38% no braço placebo e 42% no braço rosiglitazone (40). Na DPPOS, 24% dos indivíduos no braço do placebo retornaram à NGR 5,7 anos após o término da DPP (45). Em uma população coreana, 36% das pessoas com prediabetes retornaram à NGR dentro de 10 anos (48). Mesmo na população idosa do Estudo Nacional Sueco sobre Envelhecimento, 23% retornaram para a NGR (47). Não se sabe quantos dos 23% que morreram podem ter retornado à NGR. No Whitehall II Cohort Study (49), no qual os critérios da ADA foram utilizados para diagnosticar a pré-diabetes, daqueles com IFG ou IGT ou diagnosticados com níveis A1C, 45%, 37% e 17%, respectivamente, retornaram à NGR em 5 anos. Finalmente, em uma revisão sistêmica da Cochrane Database de 47 estudos de pré-diabetes, o retorno à NGR variou de 33% a 59% em 1-5 anos de seguimento e de 17% a 42% em 6-11 anos de seguimento (50).

Terceiro, como descrito anteriormente, os critérios diagnósticos para diabetes foram selecionados porque o risco de complicações microvasculares aumentou além desse nível de glicemia. A metformina, a droga inicial preferida para o tratamento de pacientes com diabetes, começou a baixar a glicemia para níveis que não estão associados a esse risco. Cinco estudos (51-55) mostraram que o desenvolvimento ou progressão da retinopatia e microalbuminúria durante um período de 6 a 10 anos foi quase nulo se os níveis de A1C foram mantidos abaixo de 7,0% (53 mmol/mol). Então, dado que dois terços das pessoas com prediabetes não desenvolvem diabetes durante muitos anos (45-47), e em aproximadamente um terço da glicemia volta ao normal (40,45,47-50), por que colocar pessoas que não estão em risco para as complicações microvasculares da diabetes quando a prediabetes é diagnosticada com um medicamento (possivelmente para o resto de suas vidas) que não tem vantagem imediata, exceto para baixar a glicemia subdiabetes para níveis ainda mais baixos? Os autores da revisão sistêmica da Cochrane Database (50) também concluíram que “os profissionais devem ter cuidado com as potenciais implicações de qualquer intervenção ativa para as pessoas ‘diagnosticadas’ com .”

Esta Perspectiva não está argumentando contra o benefício de atrasar o desenvolvimento do diabetes. Ao contrário, ela está apontando que o benefício do atraso alcançado com a medicação deve ser ponderado contra os potenciais efeitos adversos do medicamento, seu custo, e o importante fato de que um grande número de pessoas com o diagnóstico de pré-diabetes não desenvolverão diabetes e metformina não seria de nenhum benefício para elas. O argumento é que as intervenções no estilo de vida, especialmente a perda de peso em indivíduos obesos e com excesso de peso, devem ser prosseguidas em vez do uso de um medicamento.

Parece mais prudente identificar indivíduos com o maior risco de desenvolver diabetes – isto é.., aqueles que cumprem o critério FPG da OMS de 110-125 mg/dL (6,1-6,9 mmol/L) ou aqueles que cumprem o critério IEP A1C de 6,0-6,4% (42-46 mmol/mol) ou mulheres com histórico de diabetes mellitus gestacional – a fim de segui-los de perto e introduzir imediatamente a metformina quando a sua glicemia cumpre os critérios para diabetes (se confirmado). Entretanto, esses indivíduos devem ser intensamente aconselhados sobre intervenções no estilo de vida para reduzir o risco de desenvolver diabetes, e os fatores de risco para DCV devem ser tratados de forma agressiva. Embora a ADA (56) e a Sociedade Endócrina (57) recomendem metformina para o tratamento do pré-diabetes, aparentemente a maioria dos clínicos concorda com os pontos de vista descritos acima porque atualmente apenas 1-4% das pessoas com pré-diabetes recebem metformina (58,59).

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