Mecanismos pelos quais a desidratação pode levar à doença renal crônica

Abstract

Desidratação, uma condição que caracteriza a perda excessiva de água corporal, é bem conhecida por estar associada à disfunção renal aguda; no entanto, em grande parte tem sido considerada reversível e por não estar associada a efeitos a longo prazo sobre o rim. Recentemente, surgiu uma epidemia de doença renal crônica na América Central, na qual o principal fator de risco parece ser a desidratação recorrente associada ao calor. Isto levou a estudos que investigaram se a desidratação recorrente pode levar a danos permanentes nos rins. Três grandes mecanismos potenciais foram identificados, incluindo os efeitos da vasopressina no rim, a ativação da via aldose redutase-fructoquinase, e os efeitos da hiperuricemia crônica. A descoberta dessas vias também levou ao reconhecimento de que a desidratação leve pode ser um fator de risco na progressão de todos os tipos de doenças renais crônicas. Além disso, há algumas evidências de que o aumento da hidratação, particularmente com água, pode realmente prevenir a CKD. Assim, está a desenvolver-se toda uma nova área de investigação que se concentra no papel da água e da osmolaridade e na sua influência na função e saúde dos rins.

© 2015 S. Karger AG, Basileia

Desidratação refere-se classicamente à perda excessiva de água corporal através de condições como a diarreia, suor ou perdas urinárias, mas entre os leigos a desidratação pública pode também referir-se à perda tanto de água como de sal levando a um estado hipovolémico . A desidratação tem efeitos múltiplos no rim, levando à concentração urinária devido à ativação da vasopressina que ocorre como resultado do aumento da osmolaridade do soro devido à perda de água corporal. A desidratação clássica resulta num ‘estado pré-renal’ associado à vasoconstrição intrarrenal mas com manutenção relativa da taxa de filtração glomerular (TFG). Se a diminuição do volume é grave, a taxa de filtração glomerular cai, mas pensa-se que é completamente reversível com a hidratação, a menos que a isquemia resulte em lesão renal aguda (LRA). No entanto, pensa-se que a LRA é em grande parte reversível. Portanto, a desidratação não tem sido classicamente considerada um fator de risco para doença renal crônica (LRC).

Nos últimos anos, o conceito de que a desidratação não causa CKD tem sido desafiado. Isto tem sido destacado em estudos recentes investigando uma forma misteriosa de CKD que tem sido epidêmica na América Central. A doença, que foi denominada Nefropatia Mesoamericana, está sendo observada com notável frequência entre os trabalhadores agrícolas masculinos da costa do Pacífico, particularmente na Nicarágua e em El Salvador. A condição é distinta de outras causas principais de CKD, como a hipertensão arterial e diabetes. A maioria dos sujeitos está habituada a trabalhar muitas horas nos canaviais sob condições muito quentes, e a desidratação é comum neste grupo. Biópsias renais, quando realizadas, mostram doença tubulointersticial crônica, muitas vezes com evidências de isquemia glomerular. Embora a etiologia da doença permaneça desconhecida, uma hipótese favorita é que ela pode estar relacionada ao esgotamento de volume recorrente e à desidratação . Também tem sido sugerido que a desidratação e o esgotamento de volume desempenham um papel importante no aumento do risco de lesão renal por pesticidas, agroquímicos, metais pesados ou outras exposições potenciais que ainda estão sob investigação .

Nosso grupo e outros têm buscado três mecanismos principais possíveis pelos quais a desidratação e o esgotamento de volume podem causar CKD (figura 1). Primeiro, há evidências crescentes de que as elevações na vasopressina podem ter um papel na causa ou exacerbação da CKD . A vasopressina está aumentada no ajuste de depleção volumétrica devido aos efeitos da hiperosmolaridade para estimular a liberação de vasopressina da pituitária posterior. A vasopressina também é elevada em animais de laboratório com CKD. Quando são administradas maiores quantidades de água, os níveis de vasopressina podem ser suprimidos e a progressão dos danos renais pode ser retardada. Assim, a vasopressina surgiu como um provável mediador de dano renal .

Segundo, sabe-se que a hiperosmolaridade pode ativar uma variedade de vias, incluindo a estimulação da vasopressina, o sistema nervoso simpático central, e a via aldose redutase. Recentemente, nosso grupo mostrou usando ratos de laboratório que a hiperosmolaridade associada à desidratação pode ativar a via da aldose redutase no córtex renal, resultando na geração de sorbitol que pode então ser convertido em frutose. A frutose endógena que é gerada pode então ser metabolizada pela fructoquinase, uma enzima presente no túbulo proximal. A frutose é metabolizada em fructose-1-fosfato, mas no processo há um marcado consumo intracelular de ATP, levando à depleção intracelular do fosfato, ativação da deaminase AMP, e a geração de ácido úrico, estresse oxidativo e produção de quimiocinas . O estresse oxidativo local resulta em lesão tubular e estimula a fibrose. De fato, animais expostos recorrentemente ao calor e restrição da água desenvolveram doença renal crônica, mas isso não foi observado em ratos geneticamente carentes de fructoquinase . Assim, a ativação da via aldose redutase-fructoquinase é outro mecanismo pelo qual a desidratação recorrente pode levar à CKD.

Terceira desidratação associada ao calor pode resultar em hiperuricemia, tanto devido ao aumento da produção (associada à rabdomiólise subclínica de baixo grau por esforço extenuante) como à redução da excreção de urato associada à vasoconstrição renal . A hiperuricemia é comum em indivíduos com Nefropatia Mesoamericana. Por sua vez, a hiperuricemia tem sido reconhecida como um fator de risco para lesão renal aguda e crônica . O mecanismo pode envolver vasculopatia induzida por ácido úrico com o desenvolvimento de hipertensão glomerular, bem como efeitos tubulares diretos resultando em transição mesenquimal epitelial .

Pesquisa sobre a nefropatia mesoamericana tem levado a um interesse renovado no papel da desidratação como potencial fator causal na DCQ. Mais recentemente, pacientes que sofrem de doenças que parecem semelhantes à nefropatia mesoamericana foram relatados de outros países, incluindo Brasil, Sri Lanka e Austrália. Assim, é possível que a desidratação recorrente possa ser uma causa geral de CKD, que está sendo reconhecida apenas nos últimos dias.

Outras vezes, estudos epidemiológicos provocativos sugerem que o aumento da ingestão de líquidos pode retardar a progressão da CKD. De fato, alguns estudos epidemiológicos sugerem que um débito urinário de 3 litros por dia fornece proteção renal significativa em comparação a sujeitos excretando de 1 a 1,5 litros por dia . Se for verdade, isto sugere que, embora a desidratação possa ser um fator de risco para a DRC, aumentar o consumo de água a um nível superior ao considerado normal pode proporcionar uma proteção superior. Na verdade, um ensaio clínico está em andamento para testar essa possibilidade fascinante.

Uma ressalva é que nem todos os fluidos devem ser considerados iguais. Refrigerantes e bebidas açucaradas, por exemplo, podem agravar a doença renal devido ao seu alto teor de frutose, que pode fornecer diretamente substrato ao caminho da fructoquinase. De fato, estudos experimentais mostram que a frutose pode induzir lesão renal e acelerar a CKD em animais de laboratório. Além disso, alguns estudos clínicos também sugerem que a ingestão de bebidas açucaradas pode aumentar o risco de doença renal .

Em conclusão, durante décadas a prevenção e tratamento da doença renal tem sido dirigida principalmente para um bom controle da pressão arterial e um controle rigoroso da diabetes. Novos estudos, iniciados a partir de pesquisas sobre a nefropatia mesoamericana, identificaram a desidratação como outro provável fator de risco. Estudos mais recentes estão investigando se a proteção pode ocorrer não apenas prevenindo a desidratação, mas também incentivando o aumento da ingestão de água. Estudos clínicos estão agora em andamento, mas essas descobertas podem ajudar a pastorear novas abordagens para prevenir e retardar a progressão da doença renal.

Apoio financeiro

Apoiado por uma bolsa da Danone Research.

Declaração de divulgação

RJJ, CRJ e LGS receberam financiamento da Danone Research para explorar mecanismos pelos quais a desidratação pode causar CKD. RJJ, CRJ, LGL e MAL também são membros da Colorado Research Partners LLC que está desenvolvendo inibidores do metabolismo da frutose. RJJ também tem ações e está no Conselho Científico da terapêutica XORT.

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