Vinyl Chloride

Vinyl Chloride

Vinyl Chloride (VC) (monochloroethylene) は無色で甘い、穏やかな臭いのガスである。 職業的なVCへの暴露は、悪性および良性の肝疾患と関連しています。 しかし、VCに関連する血管肉腫が認められたことは、おそらく職業性肝疾患における最も重要なセンチネルイベントであろう。 この最初の報告は、1974年にCreechとJohnsonが、ケンタッキー州ルイビルにあるB.F.Goodrich化学工場で働く3人の労働者に珍しい肝腫瘍の血管肉腫が発生したことを報告したものである9。しかし、VCは依然として肝毒性物質であり、新しいデータはこの問題が単なる歴史的珍事ではないことを示唆している。 最近、VCの生産量は年間2700万トンで、190億ドルに達すると推定された。 塩化ビニル樹脂は、最も多く重合されて、どこにでもあるプラスチックであるポリ塩化ビニル（PVC）に加工される。 現在までに、8万人以上のアメリカの化学労働者がVCに暴露されている。 PVCへの使用に加えて、VCは現在、塩素系溶剤の合成にも使用されています。 さらに、VCは溶剤の分解生成物として確認されており、埋立地の浸出水中に存在し、周辺住民を危険にさらす可能性があります。 8081>

VC は、IARC によってクラス 1（確定）のヒト発がん性物質に指定されています。 しかし、肝細胞癌がより最近の関心事となっている。6 重要なことは、エタノールが、高濃度VC曝露労働者の肝硬変と肝細胞癌の両方の強い相乗的危険因子であるように見えることである6。 現在までに、ルイビル工場のB.F.グッドリッチ社の作業員25人に肝血管肉腫が発生しており、これはおそらく世界最大の単一施設クラスターである12。ルイビル工場のこれまでの全例は、PVCバッチ反応容器（ポリまたはオートクレーブ）の中に入って手動で洗浄する高曝露化学作業員とヘルパー約100人のグループによるものである。 これらの労働者は、非常に高濃度のVCと、約30種類の低濃度の他の化学物質に曝されていた。 これらのVC暴露は、1942年の工場操業開始から1975年の現代の時間加重VC暴露限界値1ppmの施行まで、反応器壁から樹脂を手作業で削ったり欠けたりしている間に、1000ppmを超える可能性があった。 重要なのは、肝血管肉腫が、VCの累積被曝量が多い労働者にのみ発生したことである。 高濃度被曝者の大部分には癌が発生しなかったが、潜伏期間が長いため、そのリスクは高いままである。 ルイビルの経験では、血管肉腫と診断されたのは、最初のVC曝露から平均30.7±12.2年後であった12。北米のVC労働者1万人以上とヨーロッパのVC労働者12000人以上を対象とした大規模疫学研究で、VC労働者の血管肉腫による過剰死亡が確認された13,14。ルイビルのデータと一致して、曝露期間、累積曝露、オートクレーブ洗浄者の仕事が血管肉腫死亡の危険因子とされた。 最近、ヘアスプレーのプロペラントに関連した VC 暴露が 1000 ppm を超える理容師と美容師のケースシリーズで、肝血管肉腫の発生が記録された10。 8081>

VC Workerにおける肝血管肉腫は、依然として診断上のジレンマがある。 肝酵素は血管肉腫の診断に鈍感であり、MRIなどの最新の断面画像診断でも転移がない限り海綿状血管腫（良性）と血管肉腫（悪性）の区別がつかない（Fig.27-2）。 また、散発性の肝海綿状血管腫と同様に、VC誘発血管肉腫の生検後に致命的な出血を来した例もある。 この腫瘍は診断がつくと、標準的な有効な治療法がなく、ルイビルの経験では一様に致死的である。 切除後に生存期間が延長した1例を除いて、平均生存期間は診断後1.24年であった。12 一部の早期症例において、外科的完全切除後に生存期間が延長したことは、他の著者によっても報告されている15。 ドキソルビシンをベースとした化学療法は、進行した血管肉腫の治療には限られた成功例であった。 VCはエタノールと驚くほどよく似た方法で代謝される。 220ppmまでの濃度では、VCはCYP2E1によって、反応性の高い遺伝毒性エポキシドであるクロロエチレンオキシドに代謝される。 CYP2E1 の多型は、台湾の VC 作業員の線維化と関連し、ルイビル工場の血管肉腫と関連する可能性がある。7 クロロエチレンオキシドは、自発的または酵素的にクロロアセトアルデヒドに変換される。 ウイルス性肝炎、アフラトキシン、エタノールなどの他の肝障害は、悪性および良性のVC関連肝疾患を悪化させる可能性がある。18

VC関連血管肉腫の最初の報告は、ルイビル大学およびいくつかの政府機関と共同で化学工場による医療監視を急速に展開するきっかけとなった。 重要なことは、1975年にOSHAが時間加重のVC曝露限度1ppmを実施し、VC労働者の医療サーベイランスを義務づけたことである。 これにより、1975年以降に雇用された従業員の血管肉腫の発生は事実上なくなったが、1975年以前に雇用されたVC労働者の集団では、今日でもVC関連の血管肉腫の症例がいくつか発生している。 ルイビルの経験では、血管肉腫の診断時にルーチンの肝酵素は通常正常であり、血清学的バイオマーカーの開発が進行中であることに注意することは潜在的に重要である12

職業的VC曝露と複数の良性肝病変が関連している。 VCまたはその代謝物はSECに対して毒性があるようで、SECは血管肉腫の前駆細胞であると考えられている。 Sinusoidal dilationは、軽度からペリオシス肝炎まで、VC労働者に比較的よく見られる所見である。 肝細胞の複数の変化も観察されている。例えば、細胞質の増加と大きな高色素核を持つ肥大した肝細胞の病巣である。 これらの肝細胞の変化が洞様変化と関連して観察される場合、歴史的には巣状混合過形成（FMH）という用語が使用されていた。 1975年にはすでに、アルコール性肝疾患に見られるような「脂肪性変化」が、高累積被曝の化学労働者の生検標本の約半分に見られることが認識されていた20。 実際、ハンス・ポパーは、FHHとFMHを扱った最後の論文で、FHHとFMHは、しばしば「脂肪浸潤や慢性疾患（肝炎／肉芽腫）によって不明瞭になると述べている19。私たちのグループがこのテーマに興味を持ったのは、VCを含む多くの化学物質に曝露されたブラジルの石油化学労働者の脂肪性脂肪肝炎を報告したことがきっかけであった21。 その後、ルイビルプラントから採取した25枚の肝生検を検討したところ、VCに高濃度に暴露された労働者に生検で証明された脂肪肝炎が80％の頻度で見られた（図27-3）2。その後、肥満やアルコール使用がないのに発生するこの状態を表すために、毒性関連脂肪肝炎（TASH）という造語が作られた。 TASH症例の55%に線維化が認められました。 驚くべきことに、血清トランスアミナーゼ値はほとんどの症例で正常であった。 TASHはインスリン抵抗性、血清アディポネクチン値の低下、炎症性サイトカインの顕著な上昇、血清抗酸化物質の減少を伴っていた。 これらの症例は歴史的に興味深いものであるが、過去10年間に発表されたいくつかの超音波研究では、現代のVC労働者における肝腫大、脂肪沈着、線維化の高い発生率が指摘されている22、23。 残念ながら、これらの研究は管理されておらず、組織学的な確認はなされていない。明らかに、TASHが職業曝露の少ない現代のVC労働者に依然として問題であるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である

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