Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma: Long-Term Follow-Up from a Large｜CMAR Undifferentiated Pleomorphic Sarcoma：未分化多形肉腫。 大規模施設での長期経過観察

はじめに

未分化多形肉腫（UPS）は、以前は悪性線維性組織球腫（MFH）と表現されていたが、診断および治療上の課題となっている。 MFHは1964年に初めて報告され1、それ以前は線維組織球系あるいは線維芽細胞系の可能性が高いと考えられていた軟部肉腫（STS）の一群を表していた。 しかし，2002 年の世界保健機関（WHO）の STS 分類ガイドラインでは，真の組織球系を欠くことから MFH 分類は廃止され，UPS という用語に置き換えられている2-5。UPS の診断は，特定の分化系統を持たないことにのみ基づいており，最新の技術と慎重な組織検査にもかかわらず困難である6．

材料と方法

患者選択

2004年11月から2016年7月の間に、当院で治療を受けたUPS患者130例を対象とする。 全患者は入院中にコンピュータ化されたデータベースに登録され，各患者について追跡データが記録された。 本研究は復旦大学上海癌センター倫理委員会の承認を受け，承認されたガイドラインに照らして実施された。 すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 患者は以下の基準を満たした場合、この研究に参加することになる。 (1)当院で外科的切除が行われ、化学療法および/または放射線療法のみを受けた患者は除外した、(2)他の種類の腫瘍が同調している患者は除外した、(3)組織学的にUPSの診断が確定した、(4)フォローアップデータが完全に記録されていた、などの条件を満たした患者を本研究の対象とした。 臨床情報としては、患者の属性、腫瘍の特徴（部位、大きさ、グレード、深さ）、切除の質、前治療歴、AJCCステージ、重要構造物（骨、血管、神経）の浸潤の有無、補助療法などがコンピュータデータベースで確認することができた。 最終的に、原発・再発腫瘍のUPS患者100名を本研究に登録した。

切除は、腫瘍の肉眼的切除（R0）と緩和的切除（R1/R2）の2群に分類された。 R0＝顕微鏡的腫瘍陰性の手術断端、R1＝顕微鏡的腫瘍陽性の手術断端、R2＝巨視的腫瘍陽性の手術断端とした。 腫瘍の大きさ（T-stage）は，手術後に切除した標本を用いて最長径で測定し，T1（5cm）とT2（>5cm）の2群に分類した（図1）。 筋膜に浸潤せず表層筋膜より上に発生した腫瘍を表層性腫瘍，筋膜を貫通して表層筋膜より下に発生した腫瘍を深在性腫瘍とし，それぞれをT1，T2に分類した。 後腹膜腫瘍も深在性腫瘍と定義した。 腫瘍の悪性度（G2/G3）は、FNCLCC（French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group）の悪性度分類システムにより定義された。12 すべての腫瘍は、2010 AJCCの基準により病期分類された13。 腫瘍の深さ、切除の質、腫瘍の悪性度、重要な構造物に関する情報は、手術報告書および/または病理報告書によ って決定された。 すべての病理組織標本は復旦大学上海癌センター病理学研究所で2名の病理医により確認された（図2）。

図1 MRI代表画像（A &B ）。

図2 ヘマトキシリン・エオジン染色したUPSの代表的な画像。 (A）100倍、（B）200倍、（C）400倍。

追跡データおよび統計解析

手術日から死亡日または最終追跡時刻まで全生存（OS）時間を算出した。 局所無再発生存（LRFS）時間および無転移生存（MFS）時間は，それぞれ外科的切除日から病理学的または放射線学的に再発または転移病変と判定された日までとした。 生存している患者、または局所再発や遠隔転移の記録がない患者については、最終フォローアップの時点でフォローアップを打ち切った。 フォローアップデータは、電話連絡と医療記録によって収集された。 全100名の患者を2019年1月または死亡日のいずれかまで追跡した。

OS、LRFS、MFSの中央値はKaplan-Meier法を用いて推定した。 腫瘍サイズ、腫瘍深度、切除の質、腫瘍グレードなどの潜在的な予後因子を特定するために対数順位検定を使用した。 そして、Cox比例ハザード回帰モデルを適用し、単変量解析と多変量解析を行った。 単変量解析で有意であった因子は、多変量解析に入れる。 すべての統計解析はSPSS 21.0で行い、すべての統計の有意水準はP<0.05とした。

結果

患者特性

本研究では、2004年11月から2016年7月に復旦大学上海がんセンターで手術を受けたUPS患者100人の包括的データを分析した。 患者のデモグラフィック，腫瘍の特徴などを含むデータを表1に示す。 男性60人、女性40人で、年齢中央値は58.5歳（範囲：15～85歳）であった。 52名が原疾患を呈し、他の48名が再発性疾患を呈した。 最も多い部位は四肢（n=55）、次いで体幹（n=35）、後腹膜（n=9）であった。 腫瘍の大きさの中央値は5.75cm（範囲：1～30cm）であった。 全100例中、49例がT1（5cm）期、51例がT2（>5cm）期を呈した。 また、頭部と左心房にそれぞれ腫瘍が発生した患者は2名であった。 腫瘍の深部への浸潤は49人で、表在性腫瘍の51人と同程度であった。 FNCLCCグレーディングシステムによると、45人の腫瘍のグレードは中級（G2）、他の55人のグレードは高 級（G3）であった。 72例ではR0切除が適用され、他の28例ではR1/R2切除が行われた。 STSの最新の2010年AJCC標準によると、46例がII期、54例がIII/IV期であった。 腫瘍に浸潤された骨、血管、神経などの重要な構造物は、手術報告によると27例で確認され、最も多く浸潤された構造物は神経（n=12）、次いで血管（n=11）、骨（n=11）であった。 術後補助療法は31例に適用され，そのうち19例は補助放射線療法を，11例は化学療法を，1例は両方が適用された。 追跡期間中、40名に術後局所再発が、25名に遠隔転移が発生し、主に肺に転移した（n=14）。

表1 患者特性

データ解析

2019年1月に更新、56名が疾患またはその合併症で死亡した。 追跡期間中央値は94カ月（範囲：1.5～154カ月）であった。 5年OS率、5年LRFS率、5年MFS率はそれぞれ53％、55％、70％であった。 OS中央値は70.5ヶ月（95％CI、35.5-105.5ヶ月）、LRFSとMFSの中央値はまだ到達していない。

単変量解析と多変量解析におけるOS、LRFS、MFSに影響する因子をそれぞれ表2～4に示す。 単変量解析では，手術時の年齢が＜9204＞60歳の患者は，60歳以下の患者に比べLRFSが著しく短かったが，OSとMFSについては両群間に有意差は認められなかった（それぞれp＝0.0634，p＝0.6745）。 病型は、再発型が原発型よりOS、LRFSで劣るが、MFSでは両群間に有意差はなかった（p＝0.6991）。 腫瘍の大きさでは、T1期はOSに有利であったが（HR=2.552; 95% CI, 1.493-4.36; p=0.0004；図3B）、LRFSとMFSでは両群間に有意差は認められなかった（p=0.5211; p=0.0570;同）。 表層筋膜より上に腫瘍がある患者と比較して、深部に腫瘍がある患者はLRFS（p=0.5265）以外のOS（HR=1.894；95％CI、1.116-3.214；p=0.0160）およびMFS（HR=2.192；95％CI=1.006-4.773；p=0.0438；図4C）短縮することが予想された。 同様の結果は切除の質でも観察され、R1/R2切除はR0切除と比較してOS時間（HR=1.966; 95% CI, 1.072-3.608; p=0.0112）およびLRFS時間（HR=1.953; 95% CI, 0.9588-3.979; p=0.0328; 図4A)が著しく短縮することが確認された。 腫瘍の悪性度に関しては、中悪性度（G2）の患者は、高悪性度（G3）の患者に比べ、明らかに長いLRFS時間を示した（HR=2.55；95％CI、1.369-4.748；p=0.0072;図4B)。 さらに、AJCCステージと重要な構造物は、それぞれOSと有意に関連していた。 本研究では、性別、腫瘍の位置、補助化学療法、放射線療法などの他の予後因子は、単変量解析ではOS、LRFS、MFSに有意差はなかった。

について

表2 一変量解析および多変量解析におけるOSに影響を与える因子

。

表3 一変量解析および多変量解析におけるLRFSに影響を及ぼす因子

。

表4 一変量解析および多変量解析におけるMFSに影響を及ぼす因子

図3（A）OSについて腫瘍提示型による生存成績。 (B)OSにおける腫瘍の大きさによる生存率、(C)OSにおける重要な構造の関与の有無による生存率。

図4（A）LRFSに対する切除範囲の生存率、（B）LRFSに対する腫瘍グレードによる生存率、（C）MFSに対する腫瘍深度による生存率。

多変量解析では、腫瘍の提示（HR=1.821; 95% CI, 1.050-3.157; p=0.033）、腫瘍サイズ（HR=2.254; 95% CI, 1.290-3.938; p0.004）および重要構造（HR=1.836; 95% CI, 1.050-3.210; p0.033）はOSと関連する独立予後因子とされた。 一方、年齢（HR=2.005; 95% CI, 1.058-3.801; p=0.033）、切除の質（HR=1.920; 95% CI, 1.014-3.638; p=0.045）、腫瘍グレード（HR=2.717; 95% CI, 1.322-5.585; p=0.007）はLRFSと、腫瘍深さはMFSの独立した予後予測因子だった（HR=2。219; 95% CI, 1.000-4.921; p=0.050）。

Discussion

未分化多形肉腫（UPS）は、以前は悪性線維性組織球腫（MFH）と呼ばれており、軟部肉腫（STS）の中で最も多くみられるものであった。 しかし、このサブタイプのSTSの診断と治療は、依然として困難であった。 現在、STSの再分類が更新されているため、UPSに関する文献は限られています。 本研究では，UPSの生物学的挙動と臨床症状をより理解するために，UPSの臨床的特徴を説明し，予後不良の予測因子を特定することを目的として実施した。-本研究では、年齢のカットオフ値を60歳とし、単変量解析では60歳以上でLRFSが有意に悪化したが、多変量解析では、年齢はLRFSの独立した予測因子ではないと評価し、これは年齢の最適カットオフ値に若干の偏りがあるものの過去の報告と一致した。 しかし，ある報告21では頭頸部に発生した腫瘍はサイズが小さく，グレードも低いため予後が良好であることを示したが，Sabesanは頭頸部腫瘍は不十分な切除のため予後不良となると報告している22。 そして、単変量解析では、再発した患者はOSとLRFSで有意に予後が悪いことがわかった。 この結果は、LehnhardtとGuoの研究18,23と一致していた。さらに、多変量解析では、腫瘍の出現はOSと関連する独立した予測因子であった。 この発見により、初期治療は肉腫分野の専門家が慎重に行うべきであると示唆された。

腫瘍サイズに関しては、最適なカットオフ値は様々な文献で5cmから10cmと異なっている。 我々は患者をT1（5cm）群とT2（>5cm）群の2群に分類した。 多変量解析の結果、腫瘍の大きさはOSの独立した予後因子であり、これはPeiperとOzcelikと一致した16,24 。 UPS は深部に位置し、一般にサイズが大きいため、腫瘍は血管、神経、骨などの重要な構造物に浸潤して いることが多い。 このコホートでは、重要な構造への浸潤はOSの独立した予後因子であった。 そのため、我々は初診時に専門の肉腫センターで計画的に切除することを推奨した。

先行研究によると、深部腫瘍はOS悪化と関連しないと報告した研究がある一方で、OSやDSSに関して深部腫瘍と表層腫瘍の間に有意差を示した研究もある。 いくつかの文献では、深部腫瘍はLRFSに有意な影響を及ぼさず、我々の研究はそれらと一致した。 24

切除の質に関しては，R0切除は全生存と局所再発の予後因子であったが，MFSに関してはR0切除とR1/R2切除の間に有意差はなかった。 この結果は、先行研究14,16,23,24,26によって支持され、これらのデータは、明確な外科的断端が局所再発の予後良好因子であることを明らかにしたものであった。

腫瘍のグレードが予後に与える影響については、多くの文献で報告されている。 フランスがんセンター肉腫グループ（FNCLCC）のグレーディングシステム12に基づき、患者を2群に分類した結果、高悪性度腫瘍の患者はLRFSと関連した予後不良であることが明らかになった。 また、AJCC 病期の評価も行い、AJCC 病期と OS の間に有意な差が認められました。 一般に、どのような腫瘍でも進行した患者は転帰が悪くなるため、早期診断、早期治療を推奨する。

術後補助療法に関して、UPSでは補助化学療法はまだ議論の余地があり、我々の研究では、いくつかの報告と一致して、その有益性は認められなかった。 しかし、あるトランスフォーメーション研究でUPSの悪性化には上皮間葉転換（EMT）が関与している可能性があることが判明し、乳がんなど他の化学療法抵抗性腫瘍で報告されているlaptm4aやlaptm4bなどの化学療法抵抗性に関わる遺伝子の発現も認められました（注30）。 さらに、PDGFRA-MACROD2、NCOR1-MAP2K1などの新しい融合遺伝子がZhengの研究で発見され、標的治療への重要な手がかりとなった31。 また，放射線治療は放射線関連UPSを引き起こす可能性があり，これは散発性病変よりも臨床転帰が悪いとされている11。 治療はR0切除が主体であった。 本研究では，腫瘍の形態，腫瘍の大きさ，重要な構造物がOSと関連する独立した予後因子であり，早期一次治療が非常に重要であることが明らかとなった。 本研究により，UPS患者における更なる前向きな研究および臨床的な意思決定が促進されることを期待する。