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DISCUSSION

NF-1 はNF-1遺伝子の変異により発症する。 この遺伝子は17番染色体の長腕（17q11.2）に存在する腫瘍抑制因子である。

NF1遺伝子は、神経細胞、シュワン細胞、オリゴデンドロサイト、白血球で主に発現する細胞質タンパク質であるニューロフィブロミンをコードしています。 これは、RAS-サイクリックAMP経路、ERK / MAPキナーゼカスケード、アデニルサイクラーゼ、細胞骨格集合など、いくつかの細胞内プロセスを制御する能力を持つマルチドメイン分子です。

この病気はゆっくりと進行する神経皮膚異形成症です。 神経堤の分化前の胎生期からトラブルが始まる。 出生後、特に成長期、思春期、妊娠期に一気に病状が進展する。 本疾患は優性常染色体遺伝性疾患であり、全染色体に発現するが、約50％が散発性である。 フォン・レックリングハウゼン神経線維腫症は、ヒトの遺伝性疾患の中で最も自然変異の割合が高い疾患である。 その発生率は、人口全体では2000〜3000人に1〜2人であるが、精神遅滞者では200人に1人に達する。

色素性病変はNF-1の一般的な症状である。 これらの病変は通常、生後数年の間に出現するか、あるいは出生時にカフェオレ斑またはそばかすとして存在する。 カフェオレ斑は色素沈着した黄斑で、淡褐色から暗褐色まで様々な色を呈する。 境界は滑らかであったり、不規則であったりします。 カフェオレ斑は、皮膚のどの部分にも生じますが、顔にはあまりみられません。 鼡径部および腋窩のそばかす（Crowe徴候）は、しばしば認められる。 NF1患者では、体幹、四肢、上眼瞼および首の付け根にびまん性にそばかすが発生することがある。 この家族には、6個以上のカフェ・オ・レ斑と両側の腋窩および鼠径部のそばかすが見られた。 母親は，自分の子供全員が出生時にCafé-au-lait斑を有し，それがより優勢になったと報告している。

神経線維腫は良性の複合腫瘍である。 末梢神経鞘から発生し、NF1の主症状の一つである。 神経線維腫は、NF1でない人に単発で発生することがあるが、NF1患者では多発する傾向がある。 臨床的観察から、神経線維腫には少なくとも2つの主要なタイプがあり、その自然史において大きく異なる可能性があることが示唆されています。「離散型」または「限局型」神経線維腫と「叢状」神経線維腫です。 末梢神経の表層に発生することもあれば、深部末梢神経を侵すこともある。 限局性神経線維腫は、NF1患者に発生する神経線維腫の中で最も一般的なタイプです。 出生時に存在することは稀で、通常は小児期後半から青年期前半に出現します。 限局性神経線維腫の数は年齢とともに増加する傾向があり、個人差が大きいです。 NF1患者さんでは、限局性神経線維腫の数が数個、数百個、あるいは数千個に及ぶこともあります。 神経線維腫は主に皮膚に発生します。 しかし、胃、腸、腎臓、膀胱、喉頭、心臓など、多くの臓器が侵されることがあります。 頭頸部では、頭皮、頬、頸部、口腔に好発部位があります。 母親の全身には、限局性神経線維腫に匹敵するいくつかの軟部組織病変が見られた。

叢状神経線維腫は末梢神経に沿って広がり、いくつかの神経枝を侵すことがあります。 最も侵される脳神経は第5、9、および10である。

この腫瘍は周囲に広がりが少なく、局所的に浸潤する腫瘍である。 NF-1患者の約21％が叢状神経線維腫を有する。 NF-1の叢状神経線維腫は大きく成長する傾向があり、醜状を呈するため、罹患率は高いです。 また、悪性化のリスクは2～5％といわれています。 また、顔面の叢状神経線維腫は、顔面の非対称性を引き起こすことがあります。

NF-1患者のほぼ40%に骨格の病変が認められる。 側彎症は最も一般的な骨格病変である。 この家族では、最後の子供が脊柱側弯症のために脊椎の病的骨折をしました。

さまざまな神経学的病理も見つかります。 第3子は幼少期に発作の既往があり、脳の手術により動静脈シャントを有していた。 CTスキャンでは腫瘤や腫瘍を認めなかったが，診断は脳室内閉塞性水頭症であった

Optic pathway tumors（OPT）は高頻度に認められる。 OPTは通常、視交叉前部、視交叉部、視交叉後部領域に限局している。 視神経系に大きく浸潤すると視神経を損傷し，失明することがある。 この家族の次女は，視神経病変のために左眼を失明した。 Shapiroらの研究では、NF1患者の72%に口腔症状がみられた。 NF1患者の66%が少なくとも1つの口腔内症状を呈し、58%が上顎と下顎に症状を呈し、それらはパノラマX線写真で検出された。

神経線維腫は口腔内の軟組織、硬組織のいずれにも出現しうる。 最もよく罹患する部位は舌である。

Shapiroらは、歯肉の関与は5％であると述べている。

限局性の口腔神経線維腫は通常、正常な色の粘膜に覆われた無症状の結節として出現する。 しかし、脳神経に隣接している場合、顔面神経や舌下神経の運動機能や三叉神経の感受性が損なわれることがある。 初産婦の口腔内には3つの限局性神経線維腫がありました。

口腔神経線維腫の放射線学的変化は、下顎溝、下顎孔、精神孔の拡がりである。 我々は最初の子孫にこれらの特徴を見出した.

組織学的に、神経線維腫はシュワン細胞、神経周囲細胞、内膜線維芽細胞の混合物からなり、被膜をもたない.神経線維芽細胞は、神経線維芽細胞、神経周囲細胞と内膜線維芽細胞からなる.

Schwann cell、Schwann cell、Enerburia fibrobastからなる。 シュワン細胞は病巣細胞の約36～80％を占める。 シュワン細胞は病変細胞の36〜80％を占め、最も多い細胞型であり、通常、起伏のある形と鋭い角で広がった核を持つ。 電子顕微鏡像では、シュワン細胞が軸索を包んでいるのが見える。 光学顕微鏡では、銀染色、アセチルコリンエステラーゼ染色、免疫組織化学的手法により、これらの細胞を強調することができます。 0.7～31%が軸索周囲細胞であると推定される。

神経線維腫性病変は通常、痛みを伴わずにゆっくりと進行しますが、成長期、思春期、または妊娠中は、その進行が加速することがあります。

NF1の多臓器発生には、集学的アプローチが必要です。 NF1には薬物療法がないため、合併症の予防と管理に努めなければならない。 NF1の悪性化率は3～5％と低いが、これらの新生物は審美性や機能性の低下を含む他の臨床的問題を引き起こす可能性がある。 そのため、大きな病変や多発性病変を完全に除去することは非常に困難であり、外科的治療は必ずしも満足のいくものではありません。 外科的手術は、患者さんの機能が損なわれている場合に適応となります。 このような手術によって得られるリスク、合併症の可能性、期待される利益を考慮する必要がある。 この家族の場合，長男は過去に8回の手術を受け，病変の大きさから顔面麻痺と顔面醜形があったが，病変は再発し，耳，舌下，口蓋にも及んでいた。 また、体には神経線維腫が数カ所ありました。 多くの専門医の診察を受けましたが、病巣が神経に近いことから、どの専門医も病巣を切除すべきではないと考えていました。 顔面神経と舌下神経に近接しているため，口腔内の神経線維腫をすべて切除することはできませんでした。 しかし，悪性転化の危険性があるため，初産婦の舌下病変と皮膚神経線維腫1個から切開生検を行うことにした。 幸い悪性転換は見られず，神経線維腫と診断された。 皮膚と口腔内病変の組織学的検査では，紡錘形の波状核をもつ細胞からなる非被覆性腫瘍であった．

第三子は小児期に発作の治療のために脳の手術を受けたことがあり、動静脈シャントを有していた． 放射線治療や化学療法は勧められませんでした。 当科に紹介されたとき、未処置の歯と歯根が数本ありました。 NF1 の患者さんは、遺伝的な相談を受けることがあります。 これらの患者には、この疾患が常染色体優性であり、遺伝性は男女とも50％であることを説明する必要がある。 NF1は最も一般的な遺伝性疾患の一つであり，ほぼ72％の症例に口腔症状が認められることから，歯科医師は本疾患の特徴を知っておく必要がある。 局所合併症や悪性転化の危険性があるため、長期間の経過観察を行うことが重要である。 神経線維腫の急激な増大や疼痛を伴う症例では、悪性転化の可能性を考慮する必要がある。 病理組織学的評価のために切開生検を行う必要があります。