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4.考察

今回のDMVD犬集団における進行性心不全診断後の生存期間は、我々の経験や臨床印象から予想したよりも長いものであった。 変性僧帽弁疾患は臨床症状の発現が遅い進行性の疾患であり、罹患動物の多くは無関係の疾患で死亡する可能性がある6。しかし、うっ血性心不全が発症すると、生存期間は6～14カ月と予想される7, 8, 9。本研究では、C期の診断から進行性心不全までの期間の中央値は163日、進行性心不全の診断後の生存期間の中央値は281日（～9カ月）で範囲は3～885日とされた。 心不全の悪化により死亡または安楽死した犬が大半であったが、基礎疾患である心疾患以外の複数の要因が、投薬の遵守、経済的問題、飼い主の好みなど、動物医療における生存時間に影響を与える可能性があることがわかった。 それでも、これらの知見は、DMVDのために心不全が進行した犬の飼い主との予後に関するコミュニケーションにおいて、臨床家の助けとなるであろう。

本研究において、生存期間と有意に関連した変数の一つは、進行性心不全の診断後のフロセミド用量であった：高フロセミド用量は生存期間の延長と有意に関連していた。 この関連性は、獣医学の文献ではこれまで報告されていないが、DMVDが原因で進行した心不全の犬の臨床経過を記述した既報はない。 ヒトの進行性心不全患者では、ループ利尿薬の高用量と生存期間との間に負の相関があることがいくつかの研究で報告されている10, 11, 12。異なる種であることに加え、他の研究デザインの違いにより本研究との直接比較は困難である。 例えば、ヒトの研究では、進行した心不全の退院時の投与量13、心不全の最初の外来受診時の処方量12、あるいは進行した心不全の診療時のベースライン投与量を用いたものがある。10 しかし、この関連性は利尿薬の投与量よりも疾患の重症度に関連している可能性がある11。 実際、最近の論文では、慢性心不全患者における5年間のフロセミドの継続投与量を評価し、患者特性および疾患の重症度で調整した場合、高用量のフロセミドは生存率の悪化と関連しないことがわかった14

我々の研究における生存時間と関連する2番目の変数は、進行性心不全の診断時の入院であった。 進行性心不全の診断時に入院した犬は33％のみであったが、外来で治療した犬と比較して生存期間が短いことと関連していた。 このことは、進行性心不全で入院を必要とする犬は、より重症または進行した病気であることを示唆していると考えられる。 しかし，飼い主の経済的な限界や予後不良の認識など，他の可能性も飼い主の安楽死の判断や生存時間に影響を与えた可能性がある15。現在，進行性心不全の犬における重症度の指標として合意されているものはないため，本研究ではこの仮説を検証できなかったが，今後の研究において調べることが有用であろう。 投与量のばらつきは，各犬が受けていた薬剤の数や種類が多岐にわたっていたことに加え，疾患の重症度や臨床症状にも関係していた。 例えば、複数の利尿剤（例えば、フロセミドとスピロノラクトン、フロセミドとトルセミド）を投与されていたため、フロセミドを低用量で投与された犬もいた。 進行性心不全と診断された時点でのピモベンダンの投与量の中央値は0.57mg/kg/日であり、表示許可量（0.5mg/kg/日）より高いが、ACVIM Consensus Statementが示す推奨範囲内（0.5～0.6mg/kg/日）であった。 しかし、一部の犬はより高用量が投与されていた。 これらは、うっ血性心不全の初発時（ステージC）にピモベンダンをq8h投与され、この投与方法が継続されている犬であることが典型的であった。 表2に示した投与量範囲の上限はこのためである。

進行性心不全の診断時に複数の投薬変更が行われ、85％が用量調整、76％が新しい薬剤を追加している。 調整された用量はACVIMコンセンサスステートメントで推奨されている用量よりも高いことが多かった（例：ピモベンダン）。 さらに，ACVIMコンセンサス・ステートメントでコンセンサスに達しなかった薬剤（例：ヒドロクロロチアジド，シルデナフィル，トルセミド）が使用された。

進行性心不全の診断後の治療過程で追加の薬剤調節が行われた。 これには、薬用量の増減、薬物の追加、場合によっては薬物の中止が含まれた。 例えば、ACEIは6頭で減量され、そのうち2頭では高窒素血症の悪化によりACEIが中止された。 大多数の犬（70％）は少なくとも5種類の心疾患治療薬を服用しており、中には最大10種類の薬を服用している犬もいた。 これらの結果は、ポリファーマシー（>5種類の薬）が一般的である人間の心不全患者の結果と同様である16。入院中に死亡した人間の進行性心不全患者のある研究では、患者は入院時に平均8.6 ± 2.9 の薬を服用していて、94%が少なくとも5種類の薬を受けていた17

これらの進行性心不全犬を管理するには複数の薬を必要としたが、複数の薬の服用も副作用や薬物相互作用のリスクを高めることがある。 進行性心不全の診断時には、低クロロ血症、低ナトリウム血症、多血症、および高窒素血症を含む複数の検査値異常が存在した。 低カリウム血症および高カリウム血症は、進行性心不全の診断時にはまれであり、それぞれ2頭および1頭のみが罹患していた。 後方視的研究であるため、検査値の測定時期があらかじめ定められていなかったが、進行性心不全の診断後は検査値異常がさらに多くなり、治療中のある時点で81％の犬がBUN上昇、76％の犬が低クロル血症に罹患した。 低カリウム血症（37％）はそれほど多くなく、高カリウム血症の犬は確認されなかった。 この低カリウム血症は、利尿剤治療による二次的なものなのか、心臓病の悪化と心拍出量の減少によるものなのか、原発性腎疾患の結果なのかは不明である。

体重と身体組成の変化も、この心不全の進んだ犬の集団では一般的であった。 すべての時点で、犬は広範囲のボディコンディションスコアを有し、大部分（後期でさえ）は正常と考えられるボディコンディションスコア≧4/9であり、一部は過体重または肥満であった。 疾患に伴う筋肉の減少であるカヘキシアは非常に多く、C期心不全診断時の54％、進行心不全診断時の64％、進行心不全診断後の69％と有病率は増加した。 悪液質は体力の低下、免疫機能の低下、そして人においては死亡率の上昇と関連しています18, 19。犬はボディコンディションスコアが正常または過体重であっても悪液質になることがあるので、すべての患者に対して毎回の診察時にボディコンディションスコアに加え、筋肉の状態スコアを評価するよう勧告しています5。 この悪液質の有病率は、拡張型心筋症に続発する心不全の犬を対象とした以前の研究で、54%の犬に悪液質が確認されたのと同様である。20 我々の研究では、すべての犬について筋状態スコアを入手できなかったが、今ではこの情報は、我々の病院のすべての犬に対する標準循環器評価で含まれている。 主な限界の一つは、私たちの進行性心不全の定義と、2009年ACVIMコンセンサスステートメントのステージD心不全の定義からの逸脱である1。私たちの進行性心不全の定義（特に「ステージD心不全」の使用を避けた）には、私たちの診療パターンと進行性心不全のヒトからの情報が組み込まれている。 ACVIMコンセンサスステートメントではスピロノラクトンについて合意に至らず、ステージDの心不全の犬を特定するためにフロセミドを6mg/kg以上q12h投与することを推奨したが、我々の研究の著者らはスピロノラクトンやピモベンダンの適応外投与などの追加薬を加える前にフロセミドが4mg/kg/日以上になることはほとんど認めていない。 そこで、フロセミド1日量＜4445＞4mg/kg/日、ピモベンダン推奨量（0.5〜0.6mg/kg/日）、ACEI最大耐量にもかかわらずうっ血性心不全を再発する場合を進行性心不全と定義した。 ピモベンダンとACEIを投与中に1日の総フロセミド投与量が≦4mg/kg/日で、うっ血性心不全の兆候が再発した犬は、1日の総フロセミド投与量を＜4445＞4mg/kg/日に増やし、少なくとも1種類の心臓薬を追加導入したか、ピモベンダンの投与量を適応外量に増やした場合のみ対象としました。 2009年のACVIMコンセンサスステートメントで示された定義だけに頼ることはできない。新しい研究や診療パターンの変化、また、当院に来る前やステージCの初診時にスピロノラクトンや他の薬剤が投与されていた犬もいたからである。 犬の心不全の定義は循環器内科医によって異なり、弁膜症手術や新しい薬物療法が一般的になるにつれて、その定義は常に見直されることになるだろう。 すべての循環器医が我々の定義に同意するわけではないが、進行性心不全の犬の結果が、この集団に対する治療の最適化に向けた第一歩となることを期待している」

もうひとつの制限は、我々の研究がレトロスペクティブであるため、すべての犬について同じ時点ですべての情報を入手できたわけではないことだ。 先に述べたように、獣医療における安楽死の選択肢は生存時間に影響を与える可能性がある。 さらに、進行性心不全の診断時に安楽死を選択しない犬の飼い主は、一般的に献身的で、薬物療法や連続した再評価のための財源を多く持っている可能性があり、生存時間に影響を与える可能性がある。 また、症例数が比較的少ないため、生存期間との他の潜在的な関連性を見出すための統計的検出力には限界があった。 最後に、重要な制限として、これらの結果は単一の施設からのものであり、この病院に特有の診療パターンと犬の集団を反映している可能性があることである。

進行性心不全は、治療の複雑さ、心疾患治療薬の全身への影響、治療費、QOL、飼い主の好みなどの重要な問題から、管理が困難な症例である。 DMVDに続発する進行性心不全の犬に対する最適な治療法は，このレトロスペクティブ研究からは明らかにできず，獣医循環器専門医の間でまだコンセンサスが得られていない。 それでも、我々の研究の結果は、進行した心不全の犬は比較的長い生存期間を持つことができ、フロセミドの投与量が多く、入院しないことがより長い生存期間と関連することを示している

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