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考察

シクロスポリンAはT-ヘルパー細胞の活性を阻害する免疫調節・免疫抑制薬である。 T細胞は慢性的な免疫反応の大部分を司るため、シクロスポリンは幅広い抗炎症作用を有している（9）。 現在、シクロスポリンの全身適応症は多くの自己免疫疾患に及んでいます。 最近、カルシニューリン阻害剤としてのシクロスポリンAは、犬のアトピー性皮膚炎（AD）の制御に成功した（10-13）。

肛門周囲腺新生物の疫学と内因性ホルモンとの関係について、472頭の犬で報告された（4）。 肛門周囲腺の新生物は通常、成長が遅く、腺腫は癌腫の約4.5倍の頻度で診断される(14)。 これらの腫瘍は主に雄犬で発生し、がんの進行を通じて肛門周囲腺腫のアンドロゲン受容体が維持されていることは、これらの腫瘍のホルモン依存性の証拠を提供する（15）。 肛門周囲腺腫の治療には、雄犬の去勢を含む外科的切除が最も一般的に用いられてきました。しかし、手術中に肛門周囲腺に隣接する肛門括約筋が損傷することがあるため、手術後の合併症として便失禁がよくみられます。 本症例では、繁殖の機会を増やすための去勢手術を断られたため、抗増殖作用のあるシクロスポリンAによる内科的治療のみを行うことにしました。 これまでの研究で、シクロスポリンAはin vivo (16) およびin vitro (17) でテストステロンの生合成を阻害することが証明されています。 Sikkaら（18）は、シクロスポリンAの経口投与は、主に視床下部下垂体軸の機能を阻害することにより、テストステロンの合成を損なうと報告しています。 用量依存的なテストステロン生合成の低下は、シグナル伝達経路の遮断に起因している(17)。 この犬における前立腺の大きさの減少は、前立腺肥大症（BPH）を退行させることができるテストステロンの抑制によるものであると思われる。 したがって、BPHの臨床症状（テネスムス、持続性または断続性の血尿、出血）は、テストステロンのレベルを下げることで改善することができる。 しかし、この犬では性行為に変化はありませんでした。 865>

Sjöholm (18) は、シクロスポリンAのラットインスリノーマ細胞の増殖、ポリアミン含量、インスリン分泌に対する阻害作用について述べた。 この抗増殖作用のメカニズムは、シクロスポリンAの細胞毒性によるものと示唆されている。シクロスポリンは、活性化T細胞のカルシニューリン/核因子シグナルの阻害と同様のメカニズムで関連細胞種のアポトーシスを誘導する(19,20)。 MathewsとSukhiani（21）は、シクロスポリンAが肛門周囲瘻孔の犬に有効であることを示し、免疫機能の異常との関わりが示唆されましたが、正確なメカニズムは不明です（2,21,22）。 Hernándezら（23）は、シクロスポリンAが初代内皮細胞の遊走を阻害し、腫瘍新生に寄与し、ほぼすべての種類の癌で増加する血管内皮増殖因子（VEGF）により誘導される血管新生を抑制することを明らかにした。 この成長因子は、胎盤成長因子（PGF）、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-Dを含むファミリーに属し、それぞれが異なるチロシンキナーゼ受容体と相互作用している。 これらの受容体を介したシグナル伝達はシクロスポリンAによって阻害され、腫瘍の成長を抑制する(24)。

我々のケースでは、腺腫の周辺領域には炎症の証拠はなかった。 病変の初期には，おそらく空間を占有する腫瘤によって生じた圧力の結果として，潰瘍化していた。 生検標本は腫瘤の潰瘍化していない部分から採取され、炎症細胞は検出されなかった。 しかし、腫瘤のすべてが切除されたわけではないので、炎症性成分の存在を否定することはできない。 シクロスポリンは、抗炎症作用だけでなく、おそらくアポトーシスによる腫瘤の減少によっても炎症の解消に寄与すると思われるが、実際のメカニズムは不明である。

犬は、ラット、マウス、ウサギ、犬における毒性試験から、他の動物に比べてシクロスポリンAの副作用を受けにくいとされているが（25）、まれに歯肉過形成や乳頭腫症がみられることがある。 20～30mg/kgの1日投与量で、嘔吐、下痢、細菌尿、細菌性皮膚感染症、食欲不振、ヒルスーツ、不随意運動、腎症、骨髄抑制、リンパプラズマトイド皮膚症がみられた（26）。

シクロスポリンA療法による動物での潜在的な副作用は、ヒトで報告されている様々な副作用のレベルで予想されるものである。 シクロスポリンを服用しているヒトの移植患者の50%から80%に多毛症が発生する(27)。 腎移植後または免疫介在性疾患のためにシクロスポリンを服用しているヒトでは、急性骨痛、関節腫脹および四肢の麻痺が報告されています（28）。 Patricelliら（29）は、シクロスポリン投与中の犬の跛行が、敗血症性関節炎およびおそらく汎骨膜炎の再発と関連していることを報告しています。 シクロスポリン投与中のヒトでは、振戦、頭痛、抑うつ、不安、錯乱、傾眠などの神経心理学的影響が報告されている（30）。

動物における肛門周囲腺腺腫に対するシクロスポリン効果に関する研究がないため、著者らは犬の肛門周囲瘻に関する研究で報告されている用量と期間によって指導している。 したがって、肛門周囲腺腫に対する最適な投与量と治療期間については、さらに研究する必要がある。 しかし、これまでの研究に基づいて、シクロスポリンの様々な治療投与計画を検討することは可能である。 まず、シクロスポリンAは犬のアトピー性皮膚炎の治療のために、1日5mg/kgの経口投与が最も一般的である(31,32)。 シクロスポリンAの有益な効果にもかかわらず、シクロスポリンAは高価であるため、長期管理を必要とする多くの症例に使用することはできない。 低用量のシクロスポリンAとケトコナゾールの併用が肛門瘻を持つ犬で研究されています(33)。 ケトコナゾールは用量依存的にシクロスポリンAの半減期を延長し、治療血清濃度の維持に必要なシクロスポリンAの用量を56％～90％減少させることが報告されている（34）＜865＞＜8291＞肛門周囲腺腫におけるテストステロンの抑制は、飼い主が去勢拒否した場合の内科治療としてエストロゲンが検討できる。 しかし、骨髄抑制や致死的な未分化貧血はエストロゲン療法の重大な副作用である。 最近、3〜10ヶ月齢の雄犬の化学的去勢にグルコン酸亜鉛／アルギニンが使用できるようになりました。 亜鉛を精巣実質に注射すると精巣が萎縮し、同時にアンドロゲン濃度が低下し、精子形成が低下する(35)

本例ではシクロスポリンAを5週間投与した。 この犬では肛門周囲の病変は中等度に改善し、同時に出現した臨床症状も完全に消失した。 臨床症状の消失は6カ月間安定していたが，これは上記のようにシクロスポリンAの抗増殖作用と抗炎症作用によるものと思われた。 865>

結論として、これは放射線療法および外科的切除を行わずにシクロスポリンAを長期投与した肛門周囲腺腫の管理および予後について述べた最初の報告である。 本研究の目的は，犬においてシクロスポリンを全身投与することで肛門周囲腺腫の増殖活性を低下させることができるかどうかを明らかにすることであった。 CVJ