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IUSDEC AND THE MODULATION OF AROUSAL AND CONSOLIDATION

アミン以外の化合物は、二相性の非線量効果関係に従って記憶保持を調節すると考えられ、おそらく血漿エピネフリン-脳神経系に作用する覚醒感情レベルに対して作用すると思われる。 例えば、アミンとエンドルフィンやグルコースレベルとの密接な関係は、繰り返し報告されている（Gold and Zornetzer, 1983; McGaugh, 1989a）。 当然のことながら、これらの化合物のレベルと覚醒度の間に関係があることが示唆されている。 エピネフリン高用量での記憶保持に対する効果の逆転は、エピネフリンがこの用量でβ-エンドルフィンの遊離を引き起こしたためであることは、非常に興味深い（Introini-Collison and McGaugh 1987）。 ラットにエンドルフィンを系統的に投与すると、IUSDEC後の受動的回避の保持が破壊され、能動的回避の消滅が促進された（Gaffori and De Wied 1982）。 エピネフリン大量投与による記憶障害がオピオイドペプチドの放出に起因することを明確に証明したのは、この効果がナロキソンによって阻害されることを示したからである(Introini-Collison and McGaugh 1987)。 一方、オピオイド拮抗薬の全身投与は、それ自体、マウスの受動回避試験（Introini-Collison and McGaugh 1987）あるいはサルの認識記憶（Aigner and Mishkin 1988）において、記憶の増強を引き起こした。 3680>

エピネフリンの記憶に対する効果は、少なくとも部分的にはグルコースの放出によって媒介されるかもしれないことが示唆されている (Gold, 1988)。 訓練後にグルコースを全身に注射すると、エピネフリン投与後に報告されたのと同様に、抑制性回避保持に対して非線形で用量依存的な効果が得られる(Gold, 1986)。 さらに、訓練直後に測定した血漿中のグルコース濃度は、訓練に用いたフットショックの強さによって変化する。 興味深いことに、訓練後の全身グルコース投与は、マウスのオープンフィールドにおける馴化反応の保持性能を高めるが、インスリン投与は逆に作用した。 両者の効果はIUSDECに従った(Kopf and Baratti 1999)。 グルコースは脳に入りやすいので、グルコースが脳のグルコレセプターに直接作用して記憶に影響を与えるのかもしれない(Oomura et al., 1988)。 また、トレーニング後の脳室内グルコース投与は、用量依存的に記憶保持に影響を与える(Lee et al., 1988)。

アンフェタミンをトレーニング経験の直後に投与すると、記憶過程が促進されることが報告されている。 他のいくつかのアドレナリン作動薬と同様の方法で、アンフェタミンの全身投与は記憶プロセスに対してIUSDEC作用を発揮する。 初期の研究では、低用量のアンフェタミンを訓練後に投与すると記憶が促進されることが報告された。 同様に、高用量のアンフェタミンを訓練後に投与すると、単試行の抑制性回避パラダイムで記憶の混乱が生じた(Weissman, 1967)。 アンフェタミンは末梢のカテコールアミン機構を介して作用する：アンフェタミンの中枢投与は記憶保持に影響しなかった(Martinez et al., 1980)。

情動覚醒も視床下部-下垂体-副腎皮質軸を活性化してコルチコステロンの血漿レベルを上昇させることはよく知られている。 グルココルチコイドが長期記憶の定着に影響を与えることを示す証拠は十分にある（De Kloetら、1999；Roozendaal 2000）。 記憶に対するその影響は、逆U字型の関係にあることが示されている。 コルチコステロンの急性投与は、成体ラットの副腎摘出術による空間記憶障害に二相性で影響を与える(McCormick et al., 1997)。 低用量のグルココルチコイドを訓練後に急性投与すると、エピネフリンが空間記憶に与える影響と非常によく似た方法で、記憶の定着を促進する (Sandi et al., 1997) と恐怖条件付け (Pugh et al., 1997; Cordero and Sandi 1998). 一方、アドレナリン系とグルココルチコイド系ホルモンは相互に作用し、記憶の定着に影響を与えるようである。 実際、コルチコステロン合成阻害剤メチラポンによってコルチコステロンのストレス反応を遮断すると、訓練後のエピネフリン注射や心理的ストレスへの曝露によって引き起こされる抑制性回避保持の増強が阻止される (Roozendaal et al., 1996; Liu et al., 1999)

ヒトでは、グルココルチコイドレベルと認知機能の間で報告されたIUSDEC関係は覚醒度の上昇によるものと説明されている。 若いヒトの自由想起テストに対するコルチコステロン経口投与の効果の概日変化を測定した(Fehm-Wolfsdorfら, 1993)。 コルチコステロン投与は、内因性コルチコステロン濃度がピークに達する朝の認知能力上昇を抑制したが、コルチコステロン濃度が最も低くなる夜間に投与しても認知能力には影響を与えなかった。 おそらく、朝の内因性コルチコステロン濃度が高いことが、コルチコステロン濃度と認知パフォーマンスとの間の逆U字型関数のピークに対応し、その時間にコルチコステロンを投与するとパフォーマンスが低下する方向にシフトしたのであろう。 逆に、夕方のコルチコステロン投与（内因性コルチコステロンレベルが低いとき）は、覚醒と選択的注意のプロセスに影響する逆 U 字関数のピークに向かって認知パフォーマンスを高めるには十分でなかった可能性がある。 コルチコステロイドと記憶の逆U字型の関係から、このプロセスは、脳内に存在すると報告されている2種類の副腎ステロイド受容体（ミネラルコルチコイド受容体（タイプI）とグルココルチコイド受容体（タイプII）によって仲介される、相反または相乗プロセスを含むのではないかという疑問が生じます。 タイプIまたはタイプII受容体拮抗薬を投与したラットのY迷路におけるパフォーマンスを測定したところ、タイプII拮抗薬投与群のみが空間記憶パフォーマンスの障害を示した（Conradら、1996）。 その後、著者らは、IUSDECが異なるコルチコステロン投与量での記憶パフォーマンスで得られた結果を説明するならば、それはタイプII受容体の活性化にのみ関係している可能性があることを示した（Conrad et al, 3680>

記憶定着促進に対するグルココルチコイド効果は、投与された刺激の情動的喚起内容に依存するという報告は、記憶定着に対するグルココルチコイド効果の仲介に扁桃体のノルアドレナリン活性化が関与することを示す広範な証拠と一致する (De Quervainら、1998；Roozendaal 2000、2002). 訓練直後の扁桃体基底部に特異的II型アゴニストRU28362を注入すると記憶の定着が促進され、II型アンタゴニストRU38486を注入すると定着が損なわれる(Roozendaal and McGaugh 1997)。 この核の選択的な病変は、トレーニング後のデキサメタゾンの全身注射によって引き起こされる保持能力の向上を阻害する(Roozendaal and McGaugh 1996)。 このように、記憶の定着に対するグルココルチコイドの作用は、扁桃体基底部の機能に依存している。 さらに、孤束路核と青斑核のノルアドレナリン作動性細胞群は、タイプII受容体を高密度に発現している（Harfstrandら、1987）。 訓練後に孤束路核のノルアドレナリン作動性細胞群のこれらの受容体を活性化すると、記憶の増強が誘導される (Roozendaal et al., 1999)。 上記のように、この核は扁桃体に直接投射しており、β-アドレナリン受容体拮抗薬を側底核に注入すると、このグルココルチコイド誘発性の記憶増強がブロックされる(Roozendaal et al., 1999).

おそらく覚醒レベルに作用し、記憶に影響を与えるすべての薬剤が末梢アドレナリンのメカニズムを通じて作用するわけではない。 訓練後のACTHの皮下注射は、後の回避保持能力に影響を与える。 記憶に対する効果は用量依存的であり、訓練直後に中用量のACTHを全身投与すると、ラットの受動的回避パラダイムにおける記憶の保存が促進され、高用量では障害が生じる (Gold and van Buskirk 1976)。 ACTHと訓練関連ストレスのレベルとの相互作用はアミンのそれとよく似ている。試験後にACTHを1回投与すると弱い足踏み衝撃を与えた訓練後の記憶が増強され、強い足踏み衝撃を与えた訓練後の記憶が損なわれる (Gold and Zornetzer 1983)。 しかし一方で、ACTHの全身投与はエピネフリンとノルエピネフリンの血漿レベルに確実な変化をもたらさない。 したがって、ACTHは通常足底ショックに続いて起こる副腎髄質または交感神経の活動を開始せず、このホルモンは他の（おそらく中枢）メカニズムを通して作用しなければならない（McCartyとGold, 1981）。 ACTHの脳室内投与は、訓練後あるいは保持試験の1時間前に、投与量-覚醒レベルに応じてラットの受動回避反応を増強あるいは阻害した(Sahgal et al., 1983)

同様に、学習と記憶に対するバソプレシン効果も情動覚醒レベルの調節によるものとして論じられた (Sahgal 1984; Ambrogi Lorenzini et al., 1991). 実際、トレーニング後のバソプレシン投与が用量依存的に記憶プロセスを促進するという最初の報告結果は、バソプレシン特有のニーモニック能力を高めるという証拠として提示された（De Wied et al.） その後の検討で、この効果はおそらく覚醒の修飾に起因することが明らかになった。 Sahgalら(1983)は、バソプレシンの脳室内投与が受動的回避課題において一部のラットの成績を改善し、他のラットの成績を低下させることを見出し、外因性のバソプレシンがラットの覚醒状態を高めると主張した。 このように、アミンレベルとフットショックの強さの関係から、バソプレシン投与前の動物が低覚醒状態であれば、覚醒度の上昇がパフォーマンスを促進することが示唆される。 しかし、動物が最適覚醒状態あるいは高覚醒状態にある場合には、覚醒度のさらなる上昇はパフォーマンスを低下させることになる。 バソプレシンは高覚醒状態の選択、あるいはノルアドレナリン背側束による覚醒の調節に関与している可能性が提唱された(Sahgal 1984)。 最後に、視床下部-神経下垂体系のもう一つの神経分泌産物であるオキシトシンは、バソプレシンとは反対の作用を持つようである。 オキシトシンは試験後の全身投与で受動回避能力を低下させ、この効果は二相性で用量依存的である(Bohus et al., 1978; Boccia et al., 1998)。

序章で述べたように、いくつかの論文ではIUSDECと感情覚醒状態の関係という仮説は議論も提示もされていない。 例えば、D-シクロセリン(NMDAアゴニスト)を試験前に全身投与するとサルの認識記憶が増強すること(Matsuoka and Aigner 1996)、γ-L-グルタミル-L-アスパラギン酸およびD-2-アミノ-5-ホスホン酸(ともにNMDAアンタゴニスト)を脳室内投与するとマウスにおける能動回避反応の保持が崩壊することが明らかになった (Mathis et al., 1991)などである。 2-デオキシ-D-ガラクトース（糖タンパク質のフコース化に拮抗する化合物）の訓練後脳室内投与は、ラットの受動的回避反応の保持を破壊する（Ambrogi Lorenziniら、1997年）。 訓練前にヌートロープであるミナプリンを全身投与すると、ラットの能動的回避反応が増強される(Ambrogi Lorenzini et al., 1993)。 神経ペプチドPACAP-38の脳室内投与は、ラットの受動的回避反応を増強する(Sacchetti et al., 2001)。 同じ化合物は、in vitro のラット海馬スライス標本の興奮性に対して同様の用量反応効果を惹起する (Roberto et al., 2001)。 ニフェジピン（ジヒドロピリジン系のCa++チャネル遮断薬）の訓練後海馬内投与は、ラットの抑制性ステップダウン回避の保持を増強する（Lee and Lin 1991; Quevedo et al.、1998）。 これら全ての事例において、著者はIUSDECを記述しているが、その可能性のあるメカニズムについては論じていない。 いくつかの例では、その所見は単にダウンレギュレーションまたは耐性を示唆することで説明されている。 コリンエステラーゼ阻害剤の場合、シナプス前自己受容体の活性化がこれらの化合物の活性を低下させる役割を果たすかもしれないという仮説が立てられた（Braida et al.、1998）。 初期の研究では、フィソスチグミンの全身的な訓練後投与がラットの食欲性迷路学習課題の記憶処理に影響を与えることが報告され、やはりIUSDECの傾向に従っていた（Stratton and Petrinovich 1963年）。 同様に、より最近のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（MF201、MF268）は、低用量ではスコポラミンによるラットの空間記憶課題の健忘に拮抗するが、高用量（試験前経口投与）では拮抗しないことが判明した（Braida et al, 1996, 1998）、他のコリン作動薬やコリンエステラーゼ阻害剤と同様に、低用量ではパフォーマンスを改善するが、高用量では効果がないことがわかった（Floodら, 1981; Wanibuchiら, 1994; Waite and Thal 1995）＜3680＞。