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On 10月 24, 2021 by

形態的鑑別診断

びまん性、結節性糖尿病性糸球体硬化症ともに、臨床病理学的には糖尿病歴との相関が正確な診断に不可欠であり、特に結節性糖尿病性腎硬化症は糖尿病歴の有無が重要である。 びまん性糖尿病性糸球体硬化症の鑑別診断は幅広く、IgA腎症／Henoch-Schönlein紫斑病などの免疫複合型糸球体腎炎、ループス糸球体腎炎、膜増殖性糸球体腎炎（MPGN）、膜性糸球体腎炎などがある（表11）。 これらの疾患の多くは、光学顕微鏡や超微細構造評価により、糖尿病性腎症との区別が容易である。 光学顕微鏡で見ると、動脈硬化は糖尿病性腎症より軽度で、遠心性細動脈を除いて近心性細動脈が侵されている。

表1 びまん性糖尿病性糸球体硬化症の鑑別診断

。 rare subendothelial and epithelial and intramembranous deposits

Disease IF EM
IgAN/HNP C3を伴うまたは伴わないIgAの優勢または共優性メサンギウム染色 電子密度沈着とメサンギウム基質および細胞性の増加によるメサンギウム拡大
IgGおよびC3に対する顆粒状GBM染色 + IgMおよびIgAに対する可変染色、二次疾患におけるメサンギウム染色 (eg…, ループス腎炎） びまん性または分節性の上皮下および膜内電子密度沈着、沈着物間のGBMの突出（光学顕微鏡銀染色でのスパイク反応）。 and diffuse effacement of foot processes
MGN Diffuse granular GBM and mesangial staining for C3 with or without IgG and IgM Type I MPGN Granular subendothelial electron-dense deposits with or without mesangial deposits, mesangial interposition and GBM splitting Type II MPGN lamina densa内の断続的または連続的な電子密度物質で、mesangial depositがあるかないか
MPGN (type I and II)* 複数の免疫グロブリン沈着と補体のフルハウスパターン Subepithelial.Substick.Std.Dr.MgN.MpN.MPGN（タイプII）。 内皮下およびメサンギウムの電子密度の高い沈着と内皮管状封入体

EM, electron microscopy.（電子顕微鏡）。 GBM, 糸球体基底膜; HNP, Henoch-Schönlein purpura; IF, immunofluorescence; IgAN, IgA nephropathy; LN; lupus nephritis; MGN, membranous glomerulonephritis; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; TBM, tubular basement membrane（管状の基底膜）.

*結節性糸球体硬化症も引き起こす可能性があります。

結節性糖尿病性糸球体硬化症の鑑別診断には、慢性特発性および二次性MPGN I型およびII型、アミロイドーシス、モノクローナル免疫グロブリン沈着症など多様な疾患が含まれる。 フィブリル糸球体症、フィブロネクチン糸球体腎炎、混合型クリオグロブリン血症、特発性結節性糸球体硬化症、高血圧性腎症、高安動脈炎（表22）。). これらの疾患は、通常、糖尿病性結節性糸球体硬化症と容易に区別することができる。 難しい症例では、病理組織学的検査や免疫蛍光法、電子顕微鏡による診断が必要であり、臨床的な相関も重要である。

表2 結節性糖尿病性糸球体硬化症の鑑別診断*

GBM沈着のランダム指向化。 直径16-24 nmの非分岐線維性沈着物

DiseaseIF EM
腎アミロイドーシス 中膜にκまたはλ軽鎖を染色するもの。 GBM、尿細管間質、血管壁 ランダムに配向した非分岐アミロイド線維、直径8-12 nm
MIDD LCDD GBMの線描化染色。 TBMおよび血管壁基底膜にモノクローナル軽鎖（κ>λ）HCDD 主としてIgGγ-重鎖の線状染色 電子密度の高い粒状の連続したバンド。 GBMの内面、メサンギウム結節、TBMの外面（LCDDの場合）
クリオグロブリン血症糸球体硬化症 IgMのメサンギウム染色とGBMの染色。 IgGおよびC3 メサンギウム、内皮下および上皮下の電子密度の高い沈着、毛細管内血栓および白血球浸潤
FG ポリクローンIgG（γ-1とγ-4制限付き）およびC3
ITG メサンギウムおよびGBMにおけるκまたはλ軽鎖制限のモノクローナルIgGの沈着 中膜。 内皮下、膜内および上皮下に直径20-50 nmの中心が空洞の微小管が組織的に平行に配列して沈着
ING GBMおよびTBMの線状染色によるIgGおよびアルブミン 中膜の拡大 。 diffuse GBM thickening, visceral epithelial foot processes effacement

EM, electron microscopy; FG、線維性糸球体腎炎；GBM、糸球体基底膜；HCDD、重鎖沈着症；IF、免疫蛍光顕微鏡；Ig、免疫グロブリン；ING、特発性結節性糸球体硬化症；ITG、免疫タクト球体腎炎；LCDD、軽鎖沈着症；MIDD、モノクローン免疫グロブリン沈着症；TBM、チューブ状基底膜。

*表11に膜増殖性糸球体腎炎の免疫蛍光と超微細構造の特徴を記載する。

慢性特発性または二次性I型MPGNは、PASおよびメテナミン銀染色18（図5A5A）で容易に確認できる二重輪郭を示す、メサンギウムのびまん性およびグローバルな拡大、強い毛細管内増殖、GBMのびまん性肥厚による小葉強調が特徴である)。 免疫蛍光法では、C3のびまん性顆粒状糸球体毛細血管ループおよびメサンギウム染色を示し、IgGおよびIgMの染色を伴うか伴わない。 超微細構造的には、広範なメサンギウムと内皮下の電子密度の高い沈着物が存在する（図5B5B）。 II型MPGN（dense deposit disease）では、光学顕微鏡および免疫蛍光顕微鏡の特徴はI型MPGNと同様であるが、超微細構造的には、大規模で膜内、しばしば不連続な電子密度の高い沈着物の存在が特徴である19

Figure 5 Membranoproliferative glomerulonephritis. (A）びまん性のメサンギウムの膨張と糸球体小葉の強調は、糖尿病性腎症に類似している場合がある（過ヨウ素酸シッフ染色）。 (B) 内皮下の免疫複合体緻密化。

腎アミロイドーシスは通常全身性アミロイドーシスと関連しており、コンゴレッド陽性、細胞性、好酸性蛋白質の沈着で特徴づけられる。これはメサンギウム、GBM、尿細管間質および血管において偏光下、独特のアップルグリーンの複屈折を呈する（図6A、B6A、B））。 アミロイド軽鎖型（AL型）、アミロイド結合型（AA型）のβ-プリーツ状のアミロイド線維の沈着が見られる。 腎アミロイドーシスの形態学的外観は、広い範囲にわたって変化します。 メサンギウムの膨張がごくわずかなものから、大量のアミロイド沈着、非増殖性、非炎症性の結節性糸球体硬化症を伴うものまで、多岐にわたります。 PASの染色性は、糖尿病性糸球体硬化症では一般的にメサンギウム基質よりも淡い色調である。 アミロイド軽鎖では、免疫蛍光法でκまたはλ軽鎖のいずれかが染色され、免疫グロブリン重鎖は染色されないのが一般的である。 電子顕微鏡では、直径8-12 nmのランダムに配向した非分岐アミロイド線維の特徴的な凝集体が観察されます（図6C6C）。 20

Figure 6 腎アミロイドーシス。 アミロイドーシスは腎臓のすべての組織区画を侵す可能性がある（A）糸球体および細動脈（過ヨウ素酸シッフ染色）、（B）間質動脈（PAS染色）。 (C) 超微細構造的には、アミロイド線維はランダムに配向し、非分岐で、直径8-12nmである。

Renal non-amyloidotic monoclonal immunoglobulin deposition disease (MIDD) は、GBM、腎TBMおよび血管内の軽鎖または重鎖の抗体堆積によって特徴づけられる。 MIDDは、沈着した免疫グロブリン成分によって、軽鎖沈着症、重鎖沈着症、軽鎖・重鎖混合沈着症という3つの関連したサブタイプに分類されます。21 MIDDは通常プラズマ細胞異状を伴いますが、必ずしもそうではありません。 光学顕微鏡で見ると、すべての亜型は類似した組織学的特徴を有しています。 最も一般的な組織所見は結節性糸球体硬化症で、古典的な糖尿病性結節性糸球体硬化症と区別がつかない21,22,23 (fig 7A7A).) 。 光学顕微鏡によるMIDDと糖尿病性糸球体硬化症との鑑別には、硬化性結節が糸球体内に規則的に分布していること、硬化性結節にPAS染色が陽性でメテナム銀染色が陰性のこと（表33）などいくつかの微妙な特徴が参考になることがある。 MIDD の確定診断には、免疫蛍光検査が不可欠である。MIDD のサブタイプによっては、GBM と TBM にモノクローナル免疫グロブリン軽鎖または重鎖（あるいは混合） によるびまん性の線状染色がみられる（図 7B7B）。 軽鎖沈着症の多くは、κ軽鎖（κとλの比率9：1）で構成され20、重鎖沈着症の場合は、IgGγ重鎖が優位である24,25。 MIDDの超微細構造検査では、GBMの内面（図7C7C）、メサンギウム結節、特に軽鎖沈着症の場合、TBMの外面に電子密度の高い粒状-粉状の沈着物が連続した帯状に認められる。

図7 軽鎖沈着症（LCDD）。 (A）結節性糸球体硬化症はLCDDで最も一般的な形態学的パターンであり、光学顕微鏡（過ヨウ素酸シッフ染色）により結節性糖尿病性腎症と区別がつかないことがある。 (B）免疫蛍光法では、糸球体および尿細管基底膜にκ軽鎖の線状染色が認められる。 (C）電子顕微鏡では、糸球体基底膜の内側に電子密度の高い糸球体の連続的な帯状の沈着が見られる。

表3 結節性糸球体硬化症の鑑別診断における組織化学染色の活用

の場合

Disease Special 染色
PAS Silver Congo red
DN + –
ING + –
アミロイド – +
ミッド + –
FGとITG +（弱） + –
FNG + –

DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN.DN。 糖尿病性腎症。 FG、線維性糸球体腎炎、FNG、フィブロネクチン糸球体症、ING、特発性結節性糸球体硬化症、ITG、免疫タクト球体症、MIDD、モノクローナル免疫グロブリン沈着症、PAS、周期性酸シッフ。

クリオグロブリンは、血清が<37℃の温度でインキュベートされると沈殿し、温めると再溶解する循環免疫グロブリンと定義されています。 クリオグロブリン血症は3つのタイプに分類される。 I型クリオグロブリン血症は、純粋なモノクローナル免疫グロブリン（通常IgMまたは少ない頻度でIgG）の存在を特徴とし、通常、多発性骨髄腫、ワルデンストーム病および他のリンパ増殖性疾患に関連しています。 混合型クリオグロブリン血症（Ⅱ型およびⅢ型）は、2種類以上の免疫グロブリンが存在することが特徴です。 II型クリオグロブリン血症は最も一般的なタイプで、リウマチ因子活性を有するモノクローナルIgMとポリクローナルIgGの複合体を含む免疫複合体が存在することが特徴的である。 III型クリオグロブリン血症は、2種類以上のポリクローナル免疫グロブリン（通常は、リウマトイド因子活性を有するポリクローナルIgMとポリクローナルIgG）により形成される免疫複合体の存在を特徴とする26。II型、III型ともに、様々な臨床疾患、主にC型肝炎ウイルス感染、自己免疫疾患と関連があるとされています。 クリオグロブリン血症糸球体腎炎は、クリオグロブリン血症患者の25～35％に認められます。20,27 腎障害の組織学的パターンとしては、膜増殖性糸球体腎炎が最も多く、慢性例では小葉性のアクセントと結節性糸球体硬化症を認めます28。 毛細管内増殖、毛細管内の顕著な単球性炎症細胞浸潤、均質なPAS陽性クリオグロブリン沈着、GBMの二重輪郭（トラムトラック外観）の存在は、クリオグロブリン血性糸球体腎炎と糖尿病結節性糸球体硬化症を区別するための有用な形態的特徴であります。 免疫蛍光顕微鏡では、クリオグロブリン沈着物内にIgM、IgG免疫グロブリン、C3が存在することが確認されます。 電子顕微鏡では、毛細血管内腔のクリオグロブリン血栓や白血球浸潤のほか、メサンギウムや内皮下の沈着物の存在が確認される。

線維性糸球体腎炎と免疫タクトイド糸球体腎炎は、コンゴレッド陰性の線維性沈着を特徴とし、近接した二つの疾患です。 両疾患とも形態学的パターンは多様で、びまん性の増殖性糸球体腎炎や膜増殖性糸球体腎炎、結節性糖尿病性腎症に似た小葉の強調と結節性糸球体硬化を伴う著しいメサンギウム拡張が認められる（図8A8A）。 免疫蛍光検査や電子顕微鏡検査は、これらの疾患を正確に診断し、他の結節性硬化症の原因と区別するために重要である。 線維性糸球体腎炎は、メサンギウムとGBMに直径16〜24nmのランダムに配向した非分岐の線維性沈着物が沈着することにより超微細構造的に特徴づけられる。 免疫蛍光顕微鏡では、これらの沈着物は主にポリクローナルIgG、γ-1およびγ-4のアイソタイプ制限、およびC3から構成されていることが確認されている。29 免疫性糸球体腎炎では、線維性沈着物は膜内、上皮下、内皮下、メサンギウムに存在し、中心が空洞の大きな微小管構造を含み、その測定範囲は通常20から50 nmで29、30、組織的に並列配列している（図8B8B））。 31 フィブロネクチン糸球体症は、フィブロネクチンの大量沈着による著しいメサンギウムの膨張と、糸球体房の低細胞小葉性の強調を特徴とする、まれな常染色体優性遺伝病である（図9A9A））。 糸球体結節はPAS陽性であるが、銀染色とコンゴレッド染色は陰性である（図9B9B））。 超微細構造的には、フィブロネクチン糸球体症は、大きなメサンギウムと内皮下の電子密度の高い沈着によって特徴づけられる（図9C9C）；）；沈着は粒状で、線維性の下部構造を伴うか伴わない。 32,33

図8 免疫性タクタイド糸球体腎炎。 (A）糸球体の局所的な小葉化、ヒアリン沈着、糸球体基底膜のびまん性肥厚に注意（periodic acid Schiff stain）。 (B) 免疫性タクトイド糸球体腎炎に特徴的な大きな微小管構造

図9 フィブロネクチン糸球体腎炎 (A)軽度の過細胞性小葉状糸球体房（過ヨウ素酸シッフ染色）。 (B）糖尿病性腎症と比較して、フィブロネクチン糸球体症では銀染色が陰性である。 (C）電子顕微鏡では、大きな内皮下の電子密な沈着が見られる。 (D)抗フィブロネクチン抗体の免疫ペルオキシダーゼ糸球体染色。

特発性結節性糸球体硬化症（ING）は、光顕および超微細構造の特徴が結節性糖尿病糸球体硬化症に類似するが、糖代謝異常を認めない珍しい臨床病理学の実体である。34,35 光学顕微鏡では、糸球体肥大、結節性中膜糸球体硬化症（図1010）、ヒアルロン酸の求心性および遠心性動脈硬化、動脈硬化、さまざまな程度の間質性線維化および尿細管萎縮が特徴的である。 かつて糖尿病性腎症に特異的と考えられた病変である被膜滴下も認められることがある。 免疫蛍光法では、GBMとTBMにIgGとアルブミンを線状に染色し、免疫沈着は認めない。 超微細構造的には、メサンギウム基質の膨張、GBMのびまん性肥厚、臓器上皮足底突起の消退が認められる。 電子密度や線維性の沈着はない。 内皮抗原に対する免疫ペルオキシダーゼは、糖尿病性腎症には見られないINGの異なるメサンギウム血管形成パターンを示している。 結節性糸球体硬化症の形態学的所見は糖尿病性腎症と同じであるため、詳細な病歴と検査の結果、糖尿病でないこと、他の原因を除外することがINGの診断の前提である

図10 特発性結節性糸球体硬化症 結節性メサンギウム糸球体硬化症は組織学的に結節性糖尿病性腎症と区別がつかない

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